dlouhodobé výsledky folikulární varianty vs klasický papilární karcinom štítné žlázy

diskuse

primárním cílem této studie bylo porovnat klinickopatologické charakteristiky a prevalence mutace BRAF v C-PTC a FV-PTC a jejich vztah k dlouhodobému výsledku pacienta, pomocí modernějších patologických kritérií pro FV-PTC. Historické série porovnávající dva nejběžnější histologické podtypy PTC neprokázaly jasné terapeutické nebo prognostické rozdíly mezi nimi, zatímco nedávné studie ukázaly, že C-PTC předpovídá horší prognózu než FV-PTC. V této velké analýze, našli jsme konzistentní důkazy, že C-PTC je spojena s mnoha klinicko-patologickými rizikovými faktory, kromě zvýšené prevalence mutace BRAF. Ačkoli byla mutace BRAF častější u pacientů s C-PTC, nebyla nezávislým prediktorem vysoce rizikového onemocnění. Namísto, zjistili jsme, že samotný C-PTC byl silným prediktorem horších výsledků, včetně významně zvýšeného rizika recidivy a úmrtnosti specifické pro onemocnění, i když jsme vyloučili případy zapouzdřených nebo částečně zapouzdřených nádorů nebo těch zapouzdřených vaskulární invazí, jako je NIF-TP. Toto bylo jednotně pozorováno v rámci jednorozměrných, vícerozměrných a Kaplan–Meierových analýz.

většina pacientů v naší studii měla C-PTC (74%), zatímco FV-PTC byl méně častý (26%), což je v souladu s literaturou (4, 5, 6). Nebyl žádný rozdíl v léčbě pacientů (s použitím počáteční dávky RAI jako proxy) mezi dvěma histologickými podtypy pacientů. Ačkoli doba sledování byla u pacientů s C-PTC oproti FV-PTC o něco delší (Tabulka 1), průměrné sledování pro každou skupinu bylo rozsáhlé (10, 6 a 9, 4 roku). V PTC se téměř všechny recidivy onemocnění a velká většina úmrtí specifických pro rakovinu vyskytují méně než deset let po diagnóze (34, 35). Průměrná doba sledování pro každou ze skupin pacientů v naší analýze splnila tento časový rámec. Rozdíly ve výsledcích pozorovaných mezi oběma skupinami pacientů jsou proto velmi nepravděpodobné, že by mohly být způsobeny rozdílem v době sledování.

tato analýza zahrnovala srovnání asociací mezi známými klinickopatologickými faktory špatné prognózy a histologickými podtypy PTC. Při analýze univariate byl C-PTC spojen s četnými klinicko-patologickými rysy vysoce rizikového onemocnění, včetně invaze tobolek štítné žlázy, invaze měkkých tkání, vaskulární invaze, pozitivních chirurgických okrajů, LNM a pokročilého uzlového stadia AJCC (Tabulka 1). Z nich, invaze tobolek štítné žlázy byla nezávisle prediktivní pro histologii C-PTC na multivariační analýze. Naše zjištění jsou v souladu s nedávnou sérií Cheng et al. v roce 2011, kdy byl C-PTC spojen se zvýšeným rizikem LNM, invaze tobolek štítné žlázy a vaskulární invaze. Navíc několik malých předchozích studií také ukázalo, že C-PTC je spojena se zvýšenou lokální invazí a LNM (36, 37). Nicméně, naše je dosud největší studie jedné instituce, která prokazuje tak jasnou souvislost mezi C-PTC a téměř každou zkoumanou klinicko-patologickou charakteristikou vysoce rizikového onemocnění.

na rozdíl od C-PTC byl jediným patologickým rizikovým faktorem významně spojeným s FV-PTC zvýšená velikost mikroskopického primárního nádoru, která zůstala významná při multivariační analýze (HR 0,77, 95% CI 0,71 až 0,84) a byla dříve hlášena (6). Ačkoli FV-PTC předpovídal větší velikost nádoru, předpovídal také onemocnění, které zůstalo v době diagnózy omezeno na štítnou žlázu (HR 0,41, 95% CI 0,31 až 0,55), zatímco C-PTC byl v době diagnózy spojen se zvýšeným rizikem metastáz lymfatických uzlin (Tabulka 1). To podporuje rostoucí množství důkazů, že C-PTC je biologicky jedinečný a agresivnější nádor s více metastatickým potenciálem než FV-PTC. Taková interpretace je podporována nedávnou a rozsáhlou analýzou tcga podtypů PTC, která odhalila, že C-PTC a FV-PTC se liší na základě principu řízení somatických mutací a buněčné signalizace, což vede k tendenci k horší diferenciaci a agresivnímu chování v rámci fenotypu C-PTC (12).

dále jsme vyhodnotili vztahy mezi běžnými klinicko-patologickými rysy, RFS a DSS. Nejsilnějším prediktorem zvýšeného rizika při multivariační analýze recidivy byla klasická papilární histologie, následovaná vaskulární invazí, invazí měkkých tkání a histologickou velikostí nádoru. Kromě histologie C-PTC se jedná o dobře zdokumentované rizikové faktory a jsou do značné míry zohledněny v současných pokynech pro staging AJCC.(23, 32, 33, 38, 39) pro mortalitu specifickou pro onemocnění byly nejsilnějšími prediktory vzdálené metastázy do kostí a plic, pak extrathyroidní rozšíření, vaskulární invaze a zvýšený věk při diagnóze. Tato zjištění jsou shodná se stávající literaturou (21, 38, 39, 40).

Kaplan-Meierova analýza byla také provedena pro další charakterizaci vztahu mezi histologickým podtypem, RFS a DSS. To prokázalo, že pacienti s C-PTC měli nejen významně zvýšené riziko recidivy onemocnění (obr. 1), ale také mělo zvýšené riziko úmrtí specifického pro rakovinu (obr. 2). Kontrast výsledků mezi těmito dvěma histologiemi je pozoruhodný. Po 20 a 30 letech sledování byla pravděpodobnost RFS u pacientů s FV-PTC stabilní na přibližně 85% ve srovnání s pouze 70 a 50% u pacientů s C-PTC (obr. 1). Podobně byla pravděpodobnost DSS po 20 a 30 letech stabilní na téměř 100% u pacientů s FV-PTC ve srovnání s pouze 90 a 85% u pacientů s C-PTC (obr. 2). Ačkoli malá studie 160 pacientů s PTC Burningham et al. v roce 2005 bylo také zaznamenáno statisticky významné zvýšení rizika recidivy u pacientů s C-PTC, většina předchozích zpráv nezjistila rozdíl v dlouhodobých výsledcích mezi C-PTC a FV-PTC (4, 6, 8, 36, 37). Nejpravděpodobnější příčinou kontrastu mezi našimi nálezy a literaturou je to, že předchozí studie trpěly malými kohortami pacientů a byly poddimenzovány. Naše mnohem větší kohorta pacientů, kromě rozsáhlé doby sledování, nám pravděpodobně umožnilo odhalit tyto významné rozdíly v dlouhodobém výsledku na základě histologie.

také jsme provedli podskupinovou analýzu 542 pacientů, abychom vyhodnotili vztah mezi mutací BRAF, histologickým podtypem PTC a dlouhodobými výsledky. Celkově, prognostická hodnota mutace BRAF v PTC zůstává nejistá, ale někteří autoři uvádějí, že přináší zvýšené riziko onemocnění a úmrtnosti na rakovinu(20, 21, 39, 41). Zatímco naše zaměření v této studii nebylo na prognostickou užitečnost mutace BRAF, tato analýza patří mezi největší, která konkrétně charakterizuje její vztah s histologickými podtypy PTC. Jak již bylo mnohokrát uvedeno v literatuře, histologie C-PTC byla významně spojena s přítomností mutace BRAF ve srovnání s FV-PTC na univariační analýze (11, 12, 18, 23, 24, 42). Nicméně, naše podskupina vícerozměrná analýza, prokázal, že stav BRAF nebyl nezávisle prediktivní pro histologii C-PTC, nebo spojené s rizikem recidivy onemocnění nebo mortality specifické pro nemoc na jednorozměrné nebo vícerozměrné analýze. Tato zjištění jsou v souladu se zjištěními Cheng et al., who podobně uvedla, že mutace BRAF postrádala prediktivní hodnotu pro vysoce rizikové rysy onemocnění (11). Důležité je, že naše podskupina Kaplan–Meierova analýza také odhalila, že v každém histologickém podtypu, BRAF není významným prediktorem recidivy nebo úmrtí na rakovinu štítné žlázy. To naznačuje, že rozdíly, které jsme pozorovali v recidivě a přežití mezi C-PTC a FV-PTC, jsou nezávislé na mutaci BRAF.

největší silné stránky této analýzy jsou naše vyloučení NIF-TP v rámci našich patologických kritérií pro naši kohortu FV-PTC, naši velkou populaci pacientů s jednou institucí a naši prodlouženou dobu sledování (průměr 8.6 let, rozmezí 50.2 let, medián 6.4 let). Jsme první, kdo naše znalosti řešit rozdíly mezi C-PTC a FV-PTC při vyloučení NIF-TP. To je kritický bod, protože jiné série porovnávající dlouhodobé výsledky v těchto dvou buď předcházejí diagnóze NIF-TP, nebo jsou multiinstitucionální a / nebo národní databázové studie, které nemohou poskytnout specifická patologická kritéria (10, 13, 15). Bez vyloučení NIF-TP by výsledky ve FV-PTC mohly být falešně zkresleny směrem k poměrně zlepšené prognóze, vzhledem k benignímu průběhu takového neinvazivního onemocnění. Ačkoli kritika může být, že naše vyloučení všech případů zapouzdřených nebo částečně zapouzdřených nádorů nebo těch zapouzdřených vaskulární invazí bylo příliš široké a vyloučeno více než jen případy NIF-TP, to ve skutečnosti posiluje naše zjištění. Ukázali jsme, že i když si člověk vybere patologicky agresivnější nádory FV-PTC pro srovnání s C-PTC, zůstává FV-PTC příznivější diagnózou. Naše kohorta pacientů je také přibližně třikrát větší než jakákoli předchozí studie zabývající se rozdíly mezi C-PTC a FV-PTC a prodloužila dobu sledování. Recidiva onemocnění a úmrtí specifická pro onemocnění jsou vzácné a vyskytují se pozdě v PTC, což zdůrazňuje význam rozsáhlého sledování a velké kohorty (34, 35). Jednou slabinou této analýzy je její retrospektivní povaha; většina studií PTC je retrospektivní nebo metaanalýzy, vzhledem k relativní vzácnosti onemocnění. V této studii byli všichni pacienti léčeni homogenně podle pokynů v jediné akademické instituci. Tento, v kombinaci s naší snahou zdůraznit vícerozměrné analýzy, minimalizuje pravděpodobnost matoucích proměnných. Naše podskupinová analýza mutace BRAF zahrnovala 542/1293 pacientů, což může být také kritizováno. Kdybychom stanovili stav BRAF pro větší procento pacientů, je možné, že bychom naši analýzu mohli posílit. Naše hlášená analýza podskupin zde zůstává jednou z největších hlášených amerických studií s jednou institucí mutace BRAF v PTC k dnešnímu dni (18).

celkově tato analýza ukazuje, že C-PTC indikuje onemocnění s vyšším rizikem a předpovídá významně horší dlouhodobé výsledky, včetně zvýšeného rizika recidivy onemocnění a úmrtí specifické pro rakovinu, ve srovnání s FV-PTC pomocí patologických kritérií, která vylučují NIF-TP. Naše studie je největší, dosud jedna instituce, která ilustruje, že historický předpoklad, že C-PTC a FV-PTC jsou klinicky ekvivalentní, je nesprávný. Naše zjištění poskytují silnou podporu nedávným údajům, které naznačují, že C-PTC poskytuje horší prognózu, která byla historicky přehlížena. Povaha tohoto rozdílu ve výsledku není vysvětlena tradičními histopatologickými nálezy, jako je velikost nádoru nebo invaze měkkých tkání nebo samotná mutace BRAF. Naše výsledky navíc podporují nedávná zjištění analýzy TCGA a závěr, že C-PTC a FV-PTC jsou biologicky dvě odlišné entity onemocnění s různými onkogenními ovladači a chováním nádorů. Konečně, s ohledem na zvýšené riziko špatných výsledků, kterým pacienti s C-PTC čelí ve srovnání s jejich protějšky s FV-PTC, navrhujeme, aby byla histologie C-PTC považována za charakteristiku onemocnění s vyšším rizikem při počátečním hodnocení pacienta, podobné rizikovým faktorům, jako je invaze tobolek štítné žlázy a invaze měkkých tkání. Může být zvážena změna klasifikace a léčby onemocnění k řešení tohoto rizika, ale další studie jsou také oprávněné rozšířit naše zjištění.

Napsat komentář

Vaše e-mailová adresa nebude zveřejněna.