Fomivirsen

Identifizierung

Name Fomivirsen Zugangsnummer DB06759 Beschreibung

Fomivirsen ist ein Antisense-21-Phosphorthioat-Oligonukleotid. Es ist ein antivirales Mittel, das bei der Behandlung von Cytomegalovirus-Retinitis (CMV) bei immungeschwächten Patienten, einschließlich AIDS-Patienten, angewendet wurde. Als komplementäres Nukleotid zur Boten-RNA der wichtigsten Proteine der Immediate-Early-Region des humanen Cytomegalovirus unterbricht es die Replikation des Virus durch einen Antisense-Mechanismus 6. Es wurde von Wissenschaftlern der National Institutes of Health (NIH) entdeckt und zuerst von Isis Pharmaceuticals entwickelt und anschließend an Novartis 3 lizenziert. Das Medikament wurde von der FDA zurückgezogen, weil zwar ein hoher ungedeckter Bedarf an Medikamenten zur Behandlung von CMV bestand, als das Medikament aufgrund des bei Menschen mit AIDS auftretenden CMV entdeckt und entwickelt wurde, Die Entwicklung von HAART reduzierte die Anzahl der Fälle von CMV dramatisch. Fomivirsen wird unter dem Handelsnamen Vitravene zur intravitrealen Injektion vermarktet und war das erste Antisense-Medikament, das von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen wurde.

Typ Biotech-Gruppen zugelassen, Prüfpräparat, zurückgezogen Biologische Klassifizierung Gentherapien
Antisense-Oligonukleotide Synonyme

• Fomivirsen

Pharmakologie

Indikation

Indiziert zur lokalen Behandlung von Cytomegalovirus (CMV) -Retinitis bei Patienten mit erworbenem Immunschwächesyndrom (AIDS), wenn eine andere Therapie unwirksam war oder als ungeeignet angesehen wird Etikett,6.

Kontraindikationen & Blackbox-Warnungen

Pharmakodynamik

Fomivirsen ist ein antiviraler Wirkstoff, der die CMV-Replikation dosisabhängig mit einer mittleren 50% igen Hemmkonzentration zwischen 0,03 und 0 hemmt.2 µM in einer Anzahl von in vitro Zelllinien 2. In humanen Fibroblastenzelllinien betrug die mediane effektive Hemmkonzentration (EC50) von Fomivirsen für die Virusantigenproduktion ungefähr 0,34 ± 0,25 µM 6. In einer klinischen Studie führte die Verabreichung von Fomivirsen bei Patienten mit neu diagnostizierter CMV-Retinitis in der Sofortbehandlungsgruppe zu einer erhöhten medianen Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung im Vergleich zur verzögerten Behandlungsgruppe 6.

Wirkmechanismus

Fomivirsen ist ein Phosphorthioat-Oligonukleotid, das die Replikation des humanen Cytomegalovirus (HCMV) durch einen Antisense-Mechanismus hemmt. Die Nukleotidsequenz ist komplementär zu einer Sequenz in mRNA-Transkripten der Major Immediate Early Region 2 (IE2) des humanen CMV, die für mehrere Proteine kodiert, die für die Regulation der viralen Genexpression verantwortlich sind und für die virale Replikation essentiell sind 6. Das IE2-Gen ist essentiell für die frühe virale Genexpression und virale Replikation 4; Es wurde gezeigt, dass das IE2-Gen die meisten humanen CMV-Promotoren transaktiviert 5. Ein Proteinprodukt aus der IE2-Region wirkt auch als Autorepressor, der die Transkription der IE1- und IE2-Gene durch Bindung der cis-Repressionssequenz (CRS) 4 unterdrückt. Es wird vorgeschlagen, dass die IE2-Region mit mehreren basalen und allgemeinen Transkriptionsfaktoren sowie Zellzyklusregulatoren interagiert und auch eine kritische Rolle bei der Kontrolle des Eintritts des Virus in den lytischen Zyklus aus dem latenten Zustand spielt, um die Infektionskaskade weiter zu potenzieren 5. Bei Bindung an die Ziel-mRNA hemmt Fomivirsen die IE2-Proteinsynthese und unterbricht die Virusreplikation 6.

Resorption

Nach intravitrealer Injektion bei Kaninchen und Affen waren Spitzenkonzentrationen im Glaskörper unmittelbar nach Injektion mit dem dosisproportional ansteigende Konzentrationen 6. Aufgrund niedriger Dosen der intravitrealen Verabreichung mit langsamer Disposition aus dem Auge gibt es eine begrenzte Absorption des Arzneimittels in den systemischen Kreislauf 1. Fomivirsen ist in der Netzhaut von Kaninchen innerhalb von Stunden nach der Verabreichung nachweisbar und die Konzentrationen steigen über 3 bis 5 Tage an. Die Konzentrationen des Arzneimittels waren in den Netzhaut- und Iriszellen am höchsten.

Verteilungsvolumen

Präklinische Studien zeigen, dass sich Fomivirsen auf die Retina 1 verteilt.

Proteinbindung

Fomivirsen ist gemäß der Analyse von Glaskörperproben von behandelten Kaninchen und Affen zu etwa 40% an Proteine gebunden. Es ist hauptsächlich an Albumin und Alpha2-Makroglobulin im Blutplasma gebunden1.

Metabolismus

Fomivirsen unterliegt einem Metabolismus, der durch Endo- und Exonuklease vermittelt wird, wobei die Moleküle von den terminalen Enden des Oligonukleotids sequentiell entfernt werden Markierung,6. Resultierende verkürzte Oligonukleotide und Mononukleotidmetaboliten können in der Netzhaut und im Glaskörper von Tieren nachgewiesen werden. Mononukleotide können auch weiter zu endogenen Nukleotiden katabolisiert und als niedermolekulare Metaboliten ausgeschieden werden.

Eliminationsweg

Bei Kaninchen wurden 16% des gesamten radioaktiv markierten Fomivirsen im Urin und 3% im Stuhl nachgewiesen.

Halbwertszeit

Intravitreale Arzneimittelclearance-Studien haben Kinetik erster Ordnung aufgedeckt2. Nach intravitrealer Verabreichung wird Fomivirsen langsam aus dem Glaskörper entfernt, wobei die Halbwertszeit beim Menschen etwa 55 Stunden beträgt 1. Die Halbwertszeit von Retina bei Affen nach Verabreichung von 115 mcg Fomivirsen wird auf 78 Stunden geschätzt1.

Clearance

Die Clearance von der Netzhaut war nach Belastung aus dem Glaskörper 1 ähnlich langsam.

Nebenwirkungen

Toxizität

Es gab einen Fall einer versehentlichen Überdosierung von Fomivirsen bei einmaliger bilateraler Verabreichung mit 990 µg pro Auge; Parazentese bilateral durchgeführt 6.Gemäß den Befunden in Salmonellen/Mikrosomen (Ames)- und Mauslymphom-Tests zeigte sich, dass Fomivirsen nicht mutagen ist. Im In-vivo-Maus-Mikronukleus-Assay war Fomivirsen nicht klastogen. Tierexperimentelle Reproduktionsstudien oder Studien zur Bewertung des kanzerogenen Potenzials von Fomivirsen wurden bisher nicht durchgeführt.

Betroffene Organismen

• Humanes Cytomegalovirus

Signalwege nicht verfügbar Pharmakogenomische Wirkungen /UAW nicht verfügbar

Wechselwirkungen

Arzneimittelwechselwirkungen

Nicht verfügbar Lebensmittel Wechselwirkungen Nicht verfügbar

Produkte

Produktbestandteile

Kategorien

ATC-Codes S01AD08 – Fomivirsen

• S01AD – Virostatika
• S01A – ANTIINFEKTIVA
• S01 – AUGENHEILKUNDE
• S – SENSORIK ORGANS

Drug Categories Classification Not classified

Chemical Identifiers

UNII QX5LK7YCHV CAS number 144245-52-3 General References

1. Geary RS, Henry SP, Grillone LR: Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2002;41(4):255-60. doi: 10.2165/00003088-200241040-00002.
2. de Smet MD, Meenken CJ, van den Horn GJ: Fomivirsen – a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. Ocul Immunol Inflamm. 1999 Dec;7(3-4):189-98.
3. Orr RM: Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc/CIBA vision. In: Curr Opin Mol Ther. 2001 Juni;3(3): 288-94.
4. Isomura H, Stinski MF: Der humane Cytomegalovirus Major immediate-Early Enhancer bestimmt die Effizienz der Immediate-Early Gentranskription und Virusreplikation in permissiven Zellen bei geringer Multiplizität der Infektion. J Virol. 2003 Beschädigen;77(6): 3602-14.
5. Marchini A, Liu H, Zhu H: Humanes Cytomegalovirus mit IE-2 (UL122) deletiert kann frühe lytische Gene nicht exprimieren. J Virol. 2001 Februar;75(4): 1870-8. doi: 10.1128/JVI.75.4.1870-1878.2001.
6. EMA-Kennzeichnung: Vitravene (Fomivirsen-Natrium) Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels

Externe Links KEGG Drug D02736 PubChem Substance 347910367 RxNav 85763 ChEMBL CHEMBL1201688 Wikipedia Fomivirsen FDA label

Klinische Studien

Klinische Studien

Pharmakoökonomie

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Eigenschaften

State Solid Experimentelle Eigenschaften nicht verfügbar

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/ Erstellt am 14.September 2010 16:21 / Aktualisiert am 21. Februar 2021 18:52