Langzeitergebnisse der follikulären Variante im Vergleich zum klassischen papillären Schilddrüsenkarzinom

Diskussion

Das Hauptziel dieser Studie war es, die klinisch-pathologischen Merkmale und die Prävalenz der BRAF-Mutation in C-PTC und FV-PTC und ihre Beziehung zum langfristigen Patientenergebnis unter Verwendung modernerer Pathologiekriterien für den Vergleich zu vergleichen FV-PTC. Historische Serien, in denen die beiden häufigsten histologischen Untertypen von PTC verglichen wurden, zeigten keine klaren therapeutischen oder prognostischen Unterschiede zwischen den beiden, während neuere Studien gezeigt haben, dass C-PTC eine schlechtere Prognose als FV-PTC anzeigt. In dieser großen Analyse fanden wir konsistente Beweise dafür, dass C-PTC mit zahlreichen klinisch-pathologischen Risikofaktoren assoziiert ist, zusätzlich zu einer erhöhten Prävalenz der BRAF-Mutation. Obwohl die BRAF-Mutation bei Patienten mit C-PTC häufiger auftrat, war sie kein unabhängiger Prädiktor für eine Hochrisikoerkrankung. Stattdessen stellten wir fest, dass C-PTC selbst ein starker Prädiktor für schlechtere Ergebnisse war, einschließlich eines signifikant erhöhten Rezidivrisikos und einer krankheitsspezifischen Mortalität, obwohl wir Fälle von verkapselten oder teilweise verkapselten Tumoren oder solche mit Gefäßinvasion wie NIF-TP ausschlossen. Dies wurde einheitlich über univariate, multivariate und Kaplan–Meier-Analysen beobachtet.

Eine Mehrheit der Patienten in unserer Studie hatte C-PTC (74%), während FV-PTC weniger häufig war (26%), was mit der Literatur übereinstimmt (4, 5, 6). Es gab keinen Unterschied im Patientenmanagement (unter Verwendung der anfänglichen RAI-Dosis als Proxy) zwischen den beiden histologischen Subtypen von Patienten. Obwohl die Nachbeobachtungszeit für Patienten mit C-PTC im Vergleich zu FV-PTC etwas länger war (Tabelle 1), war das mittlere Follow-up für jede Gruppe umfangreich (10,6 bzw. 9,4 Jahre). Bei PTC treten fast alle Krankheitsrezidive und die große Mehrheit der krebsspezifischen Todesfälle weniger als ein Jahrzehnt nach der Diagnose auf (34, 35). Die mittlere Nachbeobachtungszeit für jede der Patientengruppen in unserer Analyse erfüllte diesen Zeitrahmen. Es ist daher sehr unwahrscheinlich, dass Unterschiede in den zwischen den beiden Patientengruppen beobachteten Ergebnissen auf Unterschiede in der Nachbeobachtungszeit zurückzuführen sind.

Diese Analyse umfasste einen Vergleich der Assoziationen zwischen bekannten klinisch-pathologischen Faktoren mit schlechter Prognose und histologischen Subtypen von PTC. Bei der univariaten Analyse war C-PTC mit zahlreichen klinisch-pathologischen Merkmalen einer Hochrisikoerkrankung assoziiert, einschließlich Schilddrüsenkapselinvasion, Weichteilinvasion, Gefäßinvasion, positiven chirurgischen Rändern, LNM und fortgeschrittenem AJCC-Knotenstadium (Tabelle 1). Von diesen war die Schilddrüsenkapselinvasion unabhängig prädiktiv für die C-PTC-Histologie bei multivariater Analyse. Unsere Ergebnisse stimmen mit der jüngsten Serie von Cheng et al. im Jahr 2011, wo C-PTC mit einem erhöhten Risiko für LNM, Schilddrüsenkapselinvasion und Gefäßinvasion assoziiert war. Darüber hinaus haben mehrere kleine frühere Studien gezeigt, dass C-PTC mit einer erhöhten lokalen Invasion und LNM assoziiert ist (36, 37). Unsere Studie ist jedoch die bisher größte einzelinstitutionelle Studie, die einen so klaren Zusammenhang zwischen C-PTC und fast allen untersuchten klinisch-pathologischen Merkmalen von Hochrisikoerkrankungen nachweist.

Im Gegensatz zu C-PTC war der einzige pathologische Risikofaktor, der signifikant mit FV-PTC assoziiert war, eine erhöhte mikroskopische Primärtumorgröße, die bei multivariater Analyse signifikant blieb (HR 0,77, 95% CI 0,71 bis 0,84) und wurde zuvor berichtet (6). Obwohl FV-PTC eine größere Tumorgröße vorhersagte, sagte es auch eine Erkrankung voraus, die zum Zeitpunkt der Diagnose auf die Schilddrüse beschränkt blieb (HR 0,41, 95% CI 0,31 bis 0,55), während C-PTC zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem erhöhten Risiko für Lymphknotenmetastasen assoziiert war (Tabelle 1). Dies unterstützt die wachsenden Beweise dafür, dass C-PTC ein biologisch einzigartiger und aggressiverer Tumor mit mehr metastasierendem Potenzial ist als FV-PTC. Eine solche Interpretation wird durch die kürzlich durchgeführte und umfangreiche TCGA-Analyse von PTC-Subtypen unterstützt, die ergab, dass sich C-PTC und FV-PTC aufgrund der treibenden somatischen Mutationen und der zellulären Signalübertragung unterscheiden, was zu einer Tendenz zu einer schlechteren Differenzierung und aggressivem Verhalten innerhalb des C-PTC-Phänotyps führt (12).

Zusätzlich untersuchten wir die Beziehungen zwischen gemeinsamen klinisch-pathologischen Merkmalen, RFS und DSS. Der stärkste Prädiktor für ein erhöhtes Risiko bei der multivariaten Analyse für ein Rezidiv war die klassische papilläre Histologie, gefolgt von Gefäßinvasion, Weichteilinvasion und histologischer Tumorgröße. Abgesehen von der C-PTC-Histologie sind dies gut dokumentierte Risikofaktoren und werden in den aktuellen AJCC-Staging-Richtlinien weitgehend berücksichtigt.(23, 32, 33, 38, 39) Für die krankheitsspezifische Mortalität waren die stärksten Prädiktoren Fernmetastasen in Knochen und Lunge, dann extrathyreoidale Extension, vaskuläre Invasion und erhöhtes Alter bei der Diagnose. Diese Ergebnisse stimmen mit der vorhandenen Literatur überein (21, 38, 39, 40).

Eine Kaplan-Meier-Analyse wurde ebenfalls durchgeführt, um die Beziehung zwischen histologischem Subtyp, RFS und DSS weiter zu charakterisieren. Dies zeigte, dass C-PTC-Patienten nicht nur ein signifikant erhöhtes Risiko für ein erneutes Auftreten der Erkrankung aufwiesen (Abb. 1), hatte aber auch ein erhöhtes Risiko für einen krebsspezifischen Tod (Abb. 2). Der Kontrast der Ergebnisse zwischen den beiden Histologien ist auffällig. Nach 20 und 30 Jahren Nachbeobachtung lag die Wahrscheinlichkeit eines RFS bei FV-PTC-Patienten bei etwa 85%, verglichen mit nur 70 und 50% bei C-PTC-Patienten (Abb. 1). In ähnlicher Weise war die DSS-Wahrscheinlichkeit nach 20 und 30 Jahren bei FV-PTC-Patienten bei fast 100% stabil, verglichen mit nur 90 und 85% bei C-PTC-Patienten (Abb. 2). Obwohl eine kleine Studie von 160 Patienten mit PTC von Burningham et al. im Jahr 2005 wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Rezidivrisikos bei Patienten mit C-PTC festgestellt, die meisten früheren Berichte haben keinen Unterschied in den Langzeitergebnissen zwischen C-PTC und FV-PTC aufgedeckt (4, 6, 8, 36, 37). Die wahrscheinlichste Ursache für den Kontrast zwischen unseren Ergebnissen und der Literatur ist, dass frühere Studien kleine Patientenkohorten hatten und unterfordert waren. Unsere viel größere Patientenkohorte, zusätzlich zu einer umfangreichen Nachbeobachtungszeit, hat es uns wahrscheinlich ermöglicht, diese signifikanten Unterschiede im Langzeitergebnis basierend auf der Histologie aufzudecken.

Wir führten auch eine Teilmengenanalyse von 542 Patienten durch, um die Beziehung zwischen der BRAF-Mutation, dem histologischen Subtyp von PTC und den langfristigen Ergebnissen zu bewerten. Insgesamt bleibt der prognostische Wert der BRAF-Mutation in PTC ungewiss, aber einige Autoren berichten, dass sie ein erhöhtes Risiko für Krankheiten und Krebssterblichkeit birgt (20, 21, 39, 41). Während unser Fokus in dieser Studie nicht auf dem prognostischen Nutzen der BRAF-Mutation lag, gehört diese Analyse zu den größten, um ihre Beziehung zu histologischen Subtypen von PTC spezifisch zu charakterisieren. Wie mehrfach in der Literatur berichtet wurde, war die C-PTC-Histologie im Vergleich zur FV-PTC bei univariater Analyse signifikant mit dem Vorhandensein der BRAF-Mutation assoziiert (11, 12, 18, 23, 24, 42). Unsere multivariate Subset-Analyse zeigte jedoch, dass der BRAF-Status nicht unabhängig von der C-PTC-Histologie vorhersagbar war oder mit dem Risiko eines erneuten Auftretens der Krankheit oder einer krankheitsspezifischen Mortalität bei univariater oder multivariater Analyse verbunden war. Diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von Cheng et al. In ähnlicher Weise berichtete die Who, dass die BRAF-Mutation keinen prädiktiven Wert für Hochrisiko-Krankheitsmerkmale hatte (11). Wichtig ist, dass unsere Subset–Kaplan-Meier-Analyse auch ergab, dass BRAF innerhalb jedes histologischen Subtyps kein signifikanter Prädiktor für ein Wiederauftreten oder den Tod durch Schilddrüsenkrebs ist. Dies deutet darauf hin, dass die Unterschiede, die wir beim Wiederauftreten und Überleben zwischen C-PTC und FV-PTC beobachteten, unabhängig von der BRAF-Mutation sind.

Die größten Stärken dieser Analyse sind unser Ausschluss von NIF-TP innerhalb unserer Pathologiekriterien für unsere FV-PTC-Kohorte, unsere große Patientenpopulation mit einer Einrichtung und unsere verlängerte Nachbeobachtungszeit (Mittelwert 8,6 Jahre, Bereich 50,2 Jahre, Median 6,4 Jahre). Wir sind die ersten, die sich mit den Unterschieden zwischen C-PTC und FV-PTC befassen und NIF-TP ausschließen. Dies ist ein kritischer Punkt, da andere Serien, die die Langzeitergebnisse in diesen beiden vergleichen, entweder vor der Diagnose von NIF-TP liegen oder multiinstitutionelle und / oder nationale Datenbankstudien sind, die keine spezifischen Pathologiekriterien liefern können (10, 13, 15). Ohne Ausschluss von NIF-TP könnten die Ergebnisse bei FV-PTC angesichts des gutartigen Verlaufs einer solchen nicht-invasiven Erkrankung fälschlicherweise in Richtung einer vergleichsweise verbesserten Prognose verzerrt sein. Obwohl eine Kritik sein könnte, dass unser Ausschluss aller Fälle von verkapselten oder teilweise verkapselten Tumoren oder solchen, die mit vaskulärer Invasion verkapselt waren, zu weit gefasst war und mehr als nur NIF-TP-Fälle ausschloss, stärkt dies tatsächlich unsere Ergebnisse. Wir haben gezeigt, dass selbst wenn man mehr pathologisch aggressive FV-PTC-Tumoren zum Vergleich mit C-PTC auswählt, FV-PTC eine günstigere Diagnose bleibt. Unsere Patientenkohorte ist auch ungefähr dreimal größer als jede frühere Studie, die sich mit Unterschieden zwischen C-PTC und FV-PTC befasst, und hat eine verlängerte Nachbeobachtungszeit. Krankheitsrezidive und krankheitsspezifische Todesfälle sind selten und treten spät in der PTC auf, was die Bedeutung einer umfassenden Nachsorge und einer großen Kohorte unterstreicht (34, 35). Eine Schwäche dieser Analyse ist ihre retrospektive Natur; Die meisten Studien zu PTC sind entweder retrospektiv oder Metaanalysen, angesichts der relativen Seltenheit der Krankheit. In dieser Studie wurden alle Patienten homogen nach Richtlinien an einer einzigen akademischen Einrichtung behandelt. Dies, kombiniert mit unseren Bemühungen, multivariate Analysen zu betonen, minimiert die Wahrscheinlichkeit von Störvariablen. Unsere Teilmengenanalyse der BRAF-Mutation umfasste 542/1293 Patienten, was ebenfalls kritisiert werden könnte. Hätten wir den BRAF-Status für einen größeren Prozentsatz der Patienten bestimmt, Es ist möglich, dass wir unsere Analyse hätten verstärken können. Unsere hier gemeldete Teilmengenanalyse ist nach wie vor eine der größten gemeldeten einzelinstitutionellen US-Studien zur BRAF-Mutation in PTC (18).

Insgesamt zeigt diese Analyse, dass das C-PTC auf eine Erkrankung mit höherem Risiko hinweist und signifikant schlechtere langfristige Ergebnisse vorhersagt, einschließlich eines erhöhten Risikos für ein Wiederauftreten der Krankheit und eines krebsspezifischen Todes im Vergleich zu FV-PTC unter Verwendung von Pathologiekriterien, die NIF-TP ausschließen. Unsere Studie ist die bisher größte einzelinstitutionelle Serie, um zu veranschaulichen, dass die historische Annahme, dass C-PTC und FV-PTC klinisch äquivalent sind, falsch ist. Unsere Ergebnisse unterstützen die jüngsten Daten, die darauf hindeuten, dass C-PTC eine schlechtere Prognose bietet, die in der Vergangenheit übersehen wurde. Die Art dieses Ergebnisunterschieds wird nicht durch traditionelle histopathologische Befunde wie Tumorgröße oder Weichteilinvasion oder durch die BRAF-Mutation allein erklärt. Darüber hinaus stützen unsere Ergebnisse die jüngsten Ergebnisse der TCGA-Analyse und die Schlussfolgerung, dass C-PTC und FV-PTC biologisch zwei unterschiedliche Krankheitsentitäten mit unterschiedlichen onkogenen Treibern und Tumorverhalten sind. Schließlich angesichts des erhöhten Risikos für schlechte Ergebnisse, denen Patienten mit C-PTC gegenüberstehen Im Vergleich zu ihren Kollegen mit FV-PTC schlagen wir vor, dass die C-PTC-Histologie als Merkmal einer Erkrankung mit höherem Risiko angesehen wird in der ersten Patientenbewertung, ähnlich wie Risikofaktoren wie Schilddrüsenkapselinvasion und Weichteilinvasion. Eine Änderung der Klassifikation und des Managements von Krankheiten, um dieses Risiko anzugehen, könnte in Betracht gezogen werden, aber weitere Studien sind ebenfalls gerechtfertigt, um unsere Ergebnisse zu erweitern.

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