Resultados a largo plazo de la variante folicular frente al carcinoma de tiroides papilar clásico

Discusión

El objetivo principal de este estudio fue comparar las características clinicopatológicas y la prevalencia de la mutación BRAF en C-PTC y FV-PTC y su relación con el desenlace a largo plazo del paciente, utilizando criterios patológicos más modernos para PTC. Las series históricas en las que se compararon los dos subtipos histológicos más comunes de TCPF no demostraron diferencias terapéuticas o pronósticas claras entre los dos, mientras que en estudios recientes se indicó que la TCPF-C augura un pronóstico más precario que la TCPF-FV. En este amplio análisis, encontramos evidencia consistente de que el C-PTC está asociado con numerosos factores de riesgo clinicopatológicos, además de una mayor prevalencia de la mutación BRAF. Aunque la mutación BRAF fue más común en pacientes con C-PTC, no fue un predictor independiente de enfermedad de alto riesgo. En cambio, encontramos que el C-PTC en sí fue un fuerte predictor de resultados más precarios, incluido un aumento significativo del riesgo de recurrencia y mortalidad específica de la enfermedad, a pesar de que excluimos los casos de tumores encapsulados o parcialmente encapsulados o aquellos encapsulados con invasión vascular, como el NIF-TP. Esto se observó de manera uniforme en los análisis univariados, multivariados y de Kaplan–Meier.

La mayoría de los pacientes de nuestro estudio tenían C-PTC (74%), mientras que FV-PTC fue menos frecuente (26%), lo que concuerda con la literatura (4, 5, 6). No hubo diferencias en el tratamiento de los pacientes (utilizando la dosis inicial de YRA como proxy) entre los dos subtipos histológicos de pacientes. Aunque el tiempo de seguimiento fue ligeramente mayor para los pacientes con C-PTC frente a FV-PTC (Tabla 1), la media de seguimiento para cada grupo fue extensa (10,6 y 9,4 años, respectivamente). En el PTC, casi todas las recidivas de la enfermedad y la gran mayoría de las muertes específicas por cáncer ocurren menos de una década después del diagnóstico (34, 35). El tiempo medio de seguimiento para cada uno de los grupos de pacientes en nuestro análisis cumplió con este marco de tiempo. Por lo tanto, es muy poco probable que las diferencias en los resultados observados entre los dos grupos de pacientes se atribuyan a la diferencia en el tiempo de seguimiento.

Este análisis incluyó la comparación de las asociaciones entre factores clinicopatológicos conocidos de mal pronóstico y subtipos histológicos de CPT. En el análisis univariado, el C-PTC se asoció con numerosas características clinicopatológicas de la enfermedad de alto riesgo, como invasión de la cápsula tiroidea, invasión de tejidos blandos, invasión vascular, márgenes quirúrgicos positivos, LNM y estadio ganglionar avanzado de CCAJ (Tabla 1). De estos, la invasión de cápsulas tiroideas fue predictiva de forma independiente de la histología de C-PTC en el análisis multivariado. Nuestros hallazgos son consistentes con la serie reciente de Cheng et al. en 2011, donde el C-PTC se relacionó con un mayor riesgo de LNM, invasión de cápsulas tiroideas e invasión vascular. Además, varios estudios previos pequeños también han demostrado que el C-PTC está asociado con un aumento de la invasión local y el LNM (36, 37). Sin embargo, el nuestro es el estudio más grande de una sola institución hasta la fecha que demuestra una asociación tan clara entre la C-PTC y casi todas las características clínicas patológicas examinadas de la enfermedad de alto riesgo.

En contraste con el C-PTC, el único factor de riesgo patológico relacionado significativamente con el FV-PTC fue el aumento del tamaño microscópico del tumor primario, que se mantuvo significativo en el análisis multivariado (CRI 0,77, IC 95% 0,71 a 0,84) y se notificó previamente (6). Aunque el FV-PTC predijo un tamaño tumoral más grande, también predijo una enfermedad que permaneció confinada a la tiroides en el momento del diagnóstico (CRI de 0,41, IC 95% de 0,31 a 0,55), mientras que el C-PTC se relacionó con un mayor riesgo de metástasis en los ganglios linfáticos en el momento del diagnóstico (Tabla 1). Esto respalda el creciente cuerpo de pruebas de que el C-PTC es un tumor biológicamente único y más agresivo con más potencial metastásico que el FV-PTC. Tal interpretación está respaldada por el análisis reciente y extenso de TCGA de subtipos de PTC, que reveló que el C-PTC y el FV-PTC difieren sobre la base de mutaciones somáticas impulsoras de principios y señalización celular, lo que lleva a una tendencia hacia una diferenciación más pobre y un comportamiento agresivo dentro del fenotipo C-PTC (12).

Además, se evaluaron las relaciones entre las características clínico-patológicas, RFS y DSS. El factor pronóstico más sólido de aumento del riesgo en el análisis multivariado de recidiva fue la histología papilar clásica, seguida de invasión vascular, invasión de tejidos blandos y tamaño histológico del tumor. Aparte de la histología de C-PTC, estos son factores de riesgo bien documentados y se tienen en cuenta en gran medida en las pautas actuales de estadificación del AJCC.(23, 32, 33, 38, 39) Para la mortalidad específica de la enfermedad, los factores predictivos más fuertes fueron las metástasis a distancia en el hueso y los pulmones, luego la extensión extratiroidea, la invasión vascular y el aumento de la edad en el momento del diagnóstico. Estos hallazgos son congruentes con la literatura existente (21, 38, 39, 40).

También se realizó un análisis de Kaplan–Meier para caracterizar aún más la relación entre el subtipo histológico, la SSR y la SSD. Esto demostró que los pacientes con C-PTC no solo tenían un riesgo significativamente mayor de recurrencia de la enfermedad (Fig. 1), pero también tenía un mayor riesgo de muerte específica por cáncer (Fig. 2). El contraste en los resultados entre las dos histologías es sorprendente. A los 20 y 30 años de seguimiento, la probabilidad de SLR para los pacientes con FV-PTC fue estable en aproximadamente el 85%, en comparación con solo el 70 y el 50% para los pacientes con C-PTC (Fig. 1). De manera similar, la probabilidad de SSD a los 20 y 30 años se mantuvo estable en casi el 100% para los pacientes con FV-PTC, en comparación con solo el 90 y el 85% para los pacientes con C-PTC (Fig. 2). Aunque un pequeño estudio de 160 pacientes con PTC realizado por Burningham et al. en 2005 también se observó un aumento estadísticamente significativo en el riesgo de recurrencia para los pacientes con C-PTC, la mayoría de los informes anteriores no han descubierto una diferencia en los resultados a largo plazo entre C-PTC y FV-PTC (4, 6, 8, 36, 37). La causa más probable para el contraste entre nuestros hallazgos y la literatura es que los estudios previos sufrieron pequeñas cohortes de pacientes y fueron poco potentes. Nuestra cohorte de pacientes mucho más grande, además de un amplio tiempo de seguimiento, probablemente nos permitió exponer estas diferencias significativas en el desenlace a largo plazo en función de la histología.

También realizamos un análisis de subconjuntos de 542 pacientes para evaluar la relación entre la mutación BRAF, el subtipo histológico de CTP y los resultados a largo plazo. En general, el valor pronóstico de la mutación BRAF en PTC sigue siendo incierto, pero algunos autores informan que confiere un mayor riesgo de enfermedad y mortalidad por cáncer (20, 21, 39, 41). Si bien nuestro enfoque en este estudio no se centró en la utilidad pronóstica de la mutación de BRAF, este análisis se encuentra entre los más grandes que caracterizaron específicamente su relación con subtipos histológicos de CPT. Como se ha informado en numerosas ocasiones en la literatura, la histología del C-PTC se asoció significativamente con la presencia de la mutación BRAF en comparación con el FV-PTC en el análisis univariado (11, 12, 18, 23, 24, 42). Sin embargo, nuestro análisis multivariado de subconjuntos demostró que el estado de BRAF no era predictivo de forma independiente de la histología de C-PTC, ni se relacionaba con el riesgo de recidiva de la enfermedad o mortalidad específica de la enfermedad en el análisis univariado o multivariado. Estos hallazgos son consistentes con los hallazgos de Cheng et al., la oms informó de manera similar que la mutación BRAF carecía de valor predictivo para las características de la enfermedad de alto riesgo (11). Es importante destacar que nuestro análisis de Kaplan–Meier de subconjunto también reveló que, dentro de cada subtipo histológico, BRAF no es un factor predictivo significativo de recurrencia o muerte por cáncer de tiroides. Esto indica que las diferencias observadas en recurrencia y supervivencia entre C-PTC y FV-PTC son independientes de la mutación BRAF.

Los puntos fuertes de este análisis son nuestra exclusión de los NIF-TP dentro de nuestros criterios de patología para nuestra cohorte FV-PTC, nuestra gran población de pacientes de una sola institución y nuestro tiempo de seguimiento prolongado (media de 8,6 años, intervalo de 50,2 años, mediana de 6,4 años). Somos los primeros en nuestro conocimiento en abordar las diferencias entre C-PTC y FV-PTC, excluyendo NIF-TP. Este es un punto crítico, ya que otras series que comparan los resultados a largo plazo en estas dos series son anteriores al diagnóstico de NIF-TP o son estudios de bases de datos multiinstitucionales y/o nacionales que no pueden proporcionar criterios patológicos específicos (10, 13, 15). Sin excluir el NIF-TP, los desenlaces en el FV-PTC podrían sesgar falsamente hacia un pronóstico comparativamente mejor, dado el curso benigno de dicha enfermedad no invasiva. Aunque una crítica podría ser que nuestra exclusión de todos los casos de tumores encapsulados o parcialmente encapsulados o aquellos encapsulados con invasión vascular fue demasiado amplia, y excluyó más que solo los casos de NIF-TP, esto de hecho fortalece nuestros hallazgos. Hemos demostrado que incluso cuando se seleccionan tumores de FV-PTC más agresivos patológicamente para compararlos con C-PTC, el FV-PTC sigue siendo un diagnóstico más favorable. Nuestra cohorte de pacientes también es aproximadamente tres veces mayor que cualquier estudio anterior que abordara las diferencias entre C-PTC y FV-PTC y tiene un tiempo de seguimiento extendido. La recidiva de la enfermedad y las muertes específicas de la enfermedad son poco frecuentes y se presentan tarde en el PTC, lo que destaca la importancia de un seguimiento extenso y una cohorte grande (34, 35). Una debilidad de este análisis es su naturaleza retrospectiva; la mayoría de los estudios de PTC son retrospectivos o metanálisis, dada la relativa rareza de la enfermedad. En este estudio, todos los pacientes fueron tratados de forma homogénea, de acuerdo con las directrices, en una sola institución académica. Esto, combinado con nuestro esfuerzo por enfatizar los análisis multivariados, minimiza la probabilidad de que las variables confundan. Nuestro análisis de subgrupos de la mutación BRAF incluyó 542/1293 pacientes, lo que también podría ser criticado. Si hubiéramos determinado el estado de BRAF para un porcentaje mayor de pacientes, es posible que hubiéramos fortalecido nuestro análisis. El análisis de subconjuntos que presentamos aquí sigue siendo uno de los estudios más grandes de una sola institución en los Estados Unidos sobre la mutación BRAF en el PTC hasta la fecha (18).

En general, este análisis demuestra que el C-PTC indica enfermedad de riesgo más alto y predice desenlaces a largo plazo significativamente más precarios, incluso mayor riesgo de recidiva de la enfermedad y muerte específica por cáncer, cuando se compara con el FV-PTC utilizando criterios patológicos que excluyen el NIF-TP. Nuestro estudio es la serie más grande de una sola institución hasta la fecha para ilustrar que la suposición histórica de que C-PTC y FV-PTC son clínicamente equivalentes es incorrecta. Nuestros hallazgos apoyan firmemente los datos recientes que indican que el C-PTC confiere un pronóstico peor que históricamente se pasó por alto. La naturaleza de esta diferencia en el desenlace no se explica por los hallazgos histopatológicos tradicionales, como el tamaño del tumor o la invasión de tejidos blandos, ni por la mutación BRAF sola. Además, nuestros resultados apoyan los hallazgos recientes del análisis de TCGA y la conclusión de que el C-PTC y el FV-PTC son biológicamente dos entidades de enfermedad distintas con diferentes impulsores oncogénicos y comportamientos tumorales. Por último, a la luz del mayor riesgo de resultados precarios que enfrentan los pacientes con C-PTC en comparación con sus contrapartes con FV-PTC, proponemos que la histología de C-PTC se considere una característica de la enfermedad de mayor riesgo en la evaluación inicial del paciente, similar a factores de riesgo como la invasión de la cápsula tiroidea y la invasión de tejidos blandos. Se podría considerar la alteración de la clasificación y el manejo de la enfermedad para abordar este riesgo, pero también se justifican estudios adicionales para ampliar nuestros hallazgos.

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