Fomivirsen

Identificazione

Nome Fomivirsen Numero di adesione DB06759 Descrizione

Fomivirsen è un oligonucleotide fosforotioato antisenso 21 mer. È un agente antivirale che è stato utilizzato nel trattamento della retinite da citomegalovirus (CMV) in pazienti immunocompromessi, compresi quelli con AIDS. Come nucleotide complementare all’RNA messaggero delle principali proteine della regione immediata-precoce del citomegalovirus umano, interrompe la replicazione del virus attraverso un meccanismo antisenso 6. È stato scoperto dagli scienziati del National Institutes of Health (NIH) ed è stato sviluppato da Isis Pharmaceuticals e successivamente concesso in licenza a Novartis 3. Il farmaco è stato ritirato dalla FDA perché mentre c’era un alto bisogno insoddisfatto di farmaci per trattare il CMV quando il farmaco è stato inizialmente scoperto e sviluppato a causa del CMV che si manifesta nelle persone con AIDS, lo sviluppo di HAART ha ridotto drasticamente il numero di casi di CMV. Fomivirsen è commercializzato con il nome commerciale Vitravene per iniezione intravitreale ed è stato il primo farmaco antisenso ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA).

Tipo Gruppi biotech Classificazione biologica approvata, sperimentale, ritirata Terapie geniche
oligonucleotidi antisenso Sinonimi

  • Fomivirsen

Farmacologia

Pharmacology

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Indicazione

Indicato per il trattamento locale di citomegalovirus (CMV) da citomegalovirus in pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS), quando una terapia è stata inefficace o è considerato inadatto Etichetta,6.

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Farmacodinamica

Fomivirsen è un agente antivirale che inibisce la replicazione della CMV in modo dose-dipendente con una concentrazione inibitoria media del 50% compresa tra 0,03 e 0.2 µM in un numero di linee cellulari in vitro 2. Nelle linee cellulari dei fibroblasti umani, la concentrazione inibitoria efficace mediana (EC50)di fomivirsen per la produzione di antigene virale è stata di circa 0,34±0,25 µM 6. In uno studio clinico, la somministrazione di fomivirsen in pazienti con retinite da CMV di nuova diagnosi ha determinato un aumento del tempo mediano alla progressione della malattia nel gruppo di trattamento immediato rispetto al gruppo di trattamento ritardato 6.

Meccanismo d’azione

Fomivirsen è un oligonucleotide fosforotioato che inibisce la replicazione del citomegalovirus umano (HCMV) attraverso un meccanismo antisenso. La sequenza nucleotidica è complementare ad una sequenza nei trascritti di mRNA della principale regione precoce immediata 2 (IE2) del CMV umano, che codifica diverse proteine responsabili della regolazione dell’espressione genica virale che sono essenziali per la replicazione virale 6. Il gene IE2 è essenziale per l’espressione genica virale precoce e la replicazione virale 4; è stato dimostrato che il gene IE2 transattiva la maggior parte dei promotori CMV umani 5. Il prodotto proteico della regione IE2 agisce anche come autorepressore che reprime la trascrizione dei geni IE1 e IE2 legando la sequenza di repressione cis (CRS) 4. Si propone che la regione IE2 interagisca con più fattori di trascrizione basali e generali, nonché con i regolatori del ciclo cellulare, e svolge anche un ruolo critico nel controllare l’ingresso del virus nel ciclo litico dallo stato latente per potenziare ulteriormente la cascata di infezione 5. Legandosi all’mRNA bersaglio, fomivirsen inibisce la sintesi proteica IE2 e interrompe la replicazione virale 6.

Obiettivo Azioni Organismo
A30 kDa immediato inizio di proteine 2
oligonucleotide antisenso
citomegalovirus Umano (ceppo Towne)
A45 kDa immediato inizio di proteine 2
oligonucleotide antisenso
citomegalovirus Umano (ceppo Towne)

Assorbimento

a Seguito di iniezione intravitreal in conigli e scimmie, le concentrazioni di picco del vitreo era rilevabile immediatamente dopo l’iniezione con il concentrazioni che aumentano in modo proporzionale alla dose 6. A causa di basse dosi di somministrazione intravitreale con lenta disposizione dall’occhio, vi è un assorbimento limitato del farmaco nella circolazione sistemica 1. Fomivirsen è rilevabile nella retina dei conigli entro ore dalla somministrazione e le concentrazioni aumentano in 3-5 giorni. Le concentrazioni del farmaco erano più alte nell’etichetta della retina e dell’iride.

Volume di distribuzione

Studi preclinici mostrano che fomivirsen distribuisce alla retina 1.

Legame proteico

Fomivirsen è legato per circa il 40% alle proteine in base all’analisi di campioni vitrei provenienti dall’etichetta di conigli e scimmie trattati. È principalmente legato all’albumina e all’alfa2-macroglobulina nel plasma sanguigno 1.

Metabolismo

Fomivirsen subisce il metabolismo mediato da end-ed esonucleasi, dove risiede dalle estremità terminali dell’oligonucleotide vengono rimossi sequenzialmente Etichetta, 6. Risultante oligonucleotidi accorciati e metaboliti mononucleotidi possono essere rilevati nella retina e vitreo di animali Etichetta. I mononucleotidi possono anche essere ulteriormente catabolizzati a nucleotidi endogeni ed escreti come etichetta di metaboliti a basso peso molecolare.

Via di eliminazione

Nei conigli, il 16% del fomivirsen radiomarcato totale è stato rilevato nelle urine e il 3% è stato rilevato nell’etichetta delle feci.

Emivita

Studi di clearance intravitreale del farmaco hanno rivelato cinetica di primo ordine 2. Dopo somministrazione intravitreale, fomivirsen viene lentamente eliminato dal vitreo con un ‘emivita di circa 55 ore nell’ uomo 1. L ‘ emivita della retina nelle scimmie dopo somministrazione di 115 mcg di fomivirsen è stimata in 78 ore 1.

Clearance

La clearance dalla retina ha mostrato di essere altrettanto lenta dopo il caricamento dal vitreo 1.

Effetti avversiMedicalerrors

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Tossicità

C’è stato un caso di sovradosaggio accidentale di fomivirsen con l’amministrazione, una volta a livello bilaterale con il 990 µg per occhio; vision è stato restaurato con camera anteriore paracentesi eseguita bilateralmente 6.Secondo i risultati dei test di Salmonella/microsoma (Ames) e linfoma di topo, fomivirsen non ha dimostrato di essere mutageno. Nel test del micronucleo murino in vivo, fomivirsen non è risultato clastogenico. Non sono stati condotti studi sulla riproduzione animale o studi di valutazione del potenziale cancerogeno di fomivirsen Etichetta.

Organismi affetti

  • Citomegalovirus umano

Pathways Not Available Effetti farmacogenomici/ADR Non disponibili

Interazioni

Interazioni farmacologiche

Questa informazione non deve essere interpretata senza l’aiuto di un operatore sanitario. Se ritieni di avere un’interazione, contatta immediatamente un operatore sanitario. L’assenza di un’interazione non significa necessariamente che non esistono interazioni.

Non disponibile Interazioni con gli alimenti Non disponibile

Prodotti

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Ingredienti del Prodotto

Ingrediente UNII CAS InChI Chiave
Fomivirsen di sodio 3Z6W3S36X5 160369-77-7 Non applicabile

Categorie

Codici ATC S01AD08 — Fomivirsen

  • S01AD — Antivirali
  • S01A — ANTIINFECTIVES
  • S01 — OPHTHALMOLOGICALS
  • S — SENSORIALE ORGANS

Drug Categories Classification Not classified

Chemical Identifiers

UNII QX5LK7YCHV CAS number 144245-52-3 General References

  1. Geary RS, Henry SP, Grillone LR: Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2002;41(4):255-60. doi: 10.2165/00003088-200241040-00002.
  2. de Smet MD, Meenken CJ, van den Horn GJ: Fomivirsen – a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. Ocul Immunol Inflamm. 1999 Dec;7(3-4):189-98.
  3. Orr RM: Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc / CIBA vision. Curr Opin Mol Ther. 2001 Giugno; 3 (3): 288-94.
  4. Isomura H, Stinski MF: Il citomegalovirus umano maggiore immediato-precoce enhancer determina l’efficienza di immediata-precoce trascrizione genica e la replicazione virale in cellule permissive a bassa molteplicità di infezione. J Virol. 2003 Mar; 77 (6): 3602-14.
  5. Marchini A, Liu H, Zhu H: Il citomegalovirus umano con IE-2 (UL122) eliminato non riesce ad esprimere i primi geni litici. J Virol. 2001 Febbraio; 75 (4): 1870-8. doi: 10.1128 / JVI.75.4.1870-1878.2001.
  6. Etichetta EM: Vitravene (fomivirsen di sodio) Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto

Collegamenti Esterni KEGG Droga D02736 PubChem Sostanza 347910367 RxNav 85763 ChEMBL CHEMBL1201688 Wikipedia Fomivirsen FDA label

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Studi Clinici

Studi Clinici

Fase di Stato Funzione Condizioni Conte
2 Completata Trattamento Retinite da Citomegalovirus / Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) 2
Non Disponibile Completata Trattamento Retinite da Citomegalovirus / Virus dell’Immunodeficienza Umana (HIV) 2

Pharmacoeconomics

Produttori

Non

Pacchetti

Non

Forme di Dosaggio

Forma Route Forza
Iniezione di soluzione Intraoculare

i Prezzi Non Disponibili Brevetti Non Disponibile

Proprietà

Stato Solido Sperimentale Proprietà Non è Disponibile

Obiettivi

Tipo Proteina Organismo citomegalovirus umano (ceppo Towne) Azione farmacologica

Azioni

Oligonucleotide antisenso

Funzione generale Attiva il promotore E1.7. Questa attivazione è aumentata dalla proteina IE1. Si down-regola la trascrizione dei geni sotto il controllo del principale promotore IE. Funzione specifica Non disponibile Nome gene UL122 Uniprot ID P06434 Uniprot Nome 30 kDa proteina immediata-precoce 2 Peso molecolare 30328.565 Pa

  1. Mulamba GB, Hu A, Azad RF, Anderson KP, Coen DM: Mutante del citomegalovirus umano con resistenza dipendente dalla sequenza all’oligonucleotide fosforotioato fomivirsen (ISIS 2922). Agenti antimicrobici Chemother. 1998 Aprile; 42 (4): 971-3.

Tipo Proteina Organismo citomegalovirus umano (ceppo Towne) Azione farmacologica

Azioni

Oligonucleotide antisenso

Funzione generale Attiva il promotore E1.7. Questa attivazione è aumentata dalla proteina IE1. Si down-regola la trascrizione dei geni sotto il controllo del principale promotore IE. Funzione specifica Gene legante il dna Nome UL122 Uniprot ID P06435 Uniprot Nome 45 kDa proteina immediata-precoce 2 Peso molecolare 44773.175 Da

  1. Mulamba GB, Hu A, Azad RF, Anderson KP, Coen DM: Mutante del citomegalovirus umano con resistenza dipendente dalla sequenza all’oligonucleotide fosforotioato fomivirsen (ISIS 2922). Agenti antimicrobici Chemother. 1998 Aprile; 42 (4): 971-3.

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Interactions

Migliorare i risultati dei pazienti
Costruire efficaci strumenti di supporto alle decisioni con il più completo controllo dell’interazione farmaco-farmaco del settore.

Per saperne di più

Drug creato il 14 settembre 2010 16:21 / Aggiornato il 21 febbraio 2021 18: 52

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