Fomivirsen

identificatie

naam Fomivirsen Toetredingsnummer DB06759 beschrijving

Fomivirsen is een antisense 21 Mer fosforothioaat oligonucleotide. Het is een antiviral agent die in de behandeling van cytomegalovirus retinitis (CMV) in immunogecompromitteerde patiënten werd gebruikt, met inbegrip van die met AIDS. Als complementair nucleotide aan boodschappersRNA van de belangrijkste onmiddellijk-vroege regio proteã nen van menselijk cytomegalovirus, verstoort het de replicatie van het virus door een antisense mechanisme 6. Het werd ontdekt door wetenschappers aan de National Institutes of Health (NIH) en werd eerst ontwikkeld door ISIS Pharmaceuticals en later in licentie gegeven aan Novartis 3. De drug werd ingetrokken door de FDA omdat terwijl er een hoge onvervulde behoefte aan drugs was om CMV te behandelen toen de drug aanvankelijk werd ontdekt en ontwikkeld toe te schrijven aan de CMV die in mensen met AIDS voorkomt, de ontwikkeling van HAART dramatisch het aantal gevallen van CMV verminderde. Fomivirsen wordt onder de handelsnaam Vitravene voor intravitreal injectie op de markt gebracht en was de eerste antisense drug die door de Food and Drug Administration (FDA) moet worden goedgekeurd.

Type Biotechgroepen goedgekeurde, onderzoeks -, ingetrokken biologische classificatie gentherapieën
Antisense oligonucleotiden Synoniemen

• Fomivirsen

farmacologie

Indicatie

Geïndiceerd voor de lokale behandeling van cytomegalovirus (CMV) retinitis bij patiënten met verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS), wanneer een andere therapie is niet effectief of wordt beschouwd als ongeschikt Label,6.

contra-indicaties & Blackbox waarschuwingen

farmacodynamiek

Fomivirsen is een antiviraal middel dat CMV-replicatie op een dosisafhankelijke manier remt met een gemiddelde remmende concentratie van 50% tussen 0,03 en 0.2 µM in een aantal in vitro cellijnen 2. In humane fibroblastcellijnen was de mediane effectieve remmende concentratie (EC50) van fomivirsen voor de productie van virusantigeen ongeveer 0,34±0,25 µM 6. In een klinisch onderzoek resulteerde toediening van fomivirsen bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde CMV-retinitis in een verhoogde mediane tijd tot ziekteprogressie in de onmiddellijke behandelingsgroep versus vertraagde behandelingsgroep 6.

werkingsmechanisme

Fomivirsen is een fosforothioaat-oligonucleotide dat de replicatie van humaan cytomegalovirus (HCMV) via een antisense-mechanisme remt. De nucleotideopeenvolging is complementair aan een opeenvolging in mRNA-afschriften van het belangrijkste onmiddellijke vroege Gebied 2 (IE2) van menselijke CMV, die verscheidene proteã nen verantwoordelijk voor Verordening van virale genuitdrukking codeert die voor virale replicatie 6 essentieel zijn. Het IE2-gen is essentieel voor vroege virale genexpressie en virale replicatie 4; Er werd aangetoond dat het IE2-gen de meeste menselijke CMV-promotors transactiveert 5. Eiwitproduct uit het IE2-gebied werkt ook als autorepressor die de transcriptie van de genen IE1 en IE2 onderdrukt door de CIS-onderdrukkingsvolgorde (CRS) 4 te binden. Voorgesteld wordt dat het IE2-gebied met veelvoudige basale en algemene transcriptiefactoren, evenals de regelgevers van de celcyclus in wisselwerking staat, en het speelt ook een kritieke rol in het controleren van de ingang van het virus in de lytische cyclus van de latente staat om de besmettingscascade 5 verder te versterken. Na binding aan het target mRNA remt fomivirsen de IE2-eiwitsynthese en verstoort het de virale replicatie 6.

Absorptie

Volgende intravitreale injectie bij konijnen en apen, piek-concentraties in het glasvocht was aantoonbaar onmiddellijk na de injectie met de concentraties die dosisproportioneel toenemen 6. Door lage doses intravitreale toediening met langzame dispositie uit het oog, is er beperkte absorptie van het geneesmiddel in de systemische circulatie 1. Fomivirsen is detecteerbaar in het netvlies van konijnen binnen uren na toediening en de concentraties nemen over 3 tot 5 dagen toe. De concentraties van het geneesmiddel waren het hoogst in het retina-en iris-etiket.

distributievolume

preklinische studies tonen aan dat fomivirsen wordt gedistribueerd naar retina 1.

eiwitbinding

Fomivirsen wordt voor ongeveer 40% aan eiwitten gebonden volgens de analyse van glasvochtmonsters van behandelde konijnen en apen. Het wordt meestal gebonden aan albumine en alfa2-macroglobuline in bloedplasma 1.

metabolisme

Fomivirsen ondergaat metabolisme gemedieerd door endo – en exonuclease, waarbij de resides van de eindpunten van het oligonucleotide achtereenvolgens worden verwijderd Label, 6. Resulterende verkorte oligonucleotiden en mononucleotidemetabolieten kunnen worden gedetecteerd in het netvlies en het glasvocht van dieren Label. Mononucleotiden kunnen ook verder worden gekataboliseerd tot endogene nucleotiden en worden uitgescheiden als het etiket van metabolieten met een laag molecuulgewicht.

eliminatieroute

bij konijnen werd 16% van het totaal radioactief gelabelde fomivirsen gedetecteerd in urine en 3% in feces Label.

halfwaardetijd

onderzoeken naar intravitreale geneesmiddelklaring hebben eerste-orde kinetiek aan het licht gebracht 2. Na intravitreale toediening wordt fomivirsen langzaam uit het glasvocht geklaard met een halfwaardetijd van ongeveer 55 uur bij de mens1. De halfwaardetijd van retina bij apen na toediening van 115 mcg fomivirsen wordt geschat op 78 uur 1.

klaring

klaring uit het netvlies bleek even langzaam te zijn na het laden uit het glasvocht 1.

bijwerkingen

toxiciteit

er is één geval geweest van accidentele overdosering van fomivirsen bij toediening eenmaal bilateraal met 990 µg per oog; het gezichtsvermogen werd hersteld met bilateraal uitgevoerde paracentese in de voorste kamer 6.Volgens de bevindingen in Salmonella/Microsoom (Ames) – en muislymfoomtesten bleek fomivirsen Niet mutageen te zijn. In de in vivo micronucleustest bij muizen was fomivirsen niet clastogeen. Er zijn geen reproductiestudies bij dieren of studies naar het carcinogeen potentieel van fomivirsen uitgevoerd Label.

aangetaste organismen

• humaan Cytomegalovirus

Pathways niet beschikbaar farmacogenomische Effecten / bijwerkingen niet beschikbaar

interacties

geneesmiddelinteracties

niet beschikbaar interacties met voedsel niet beschikbaar

producten

Product Ingrediënten

Categorieën

ATC-Codes S01AD08 — Fomivirsen

• S01AD — antivirale middelen
• S01A — anti-infectives
• S01 — OPHTHALMOLOGICALS
• S — SENSORISCHE ORGANS

Drug Categories Classification Not classified

Chemical Identifiers

UNII QX5LK7YCHV CAS number 144245-52-3 General References

1. Geary RS, Henry SP, Grillone LR: Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2002;41(4):255-60. doi: 10.2165/00003088-200241040-00002.
2. de Smet MD, Meenken CJ, van den Horn GJ: Fomivirsen – a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. Ocul Immunol Inflamm. 1999 Dec;7(3-4):189-98.
3. Orr RM: Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc / CIBA vision. Curr Opin Mol Ther. 2001 Jun; 3 (3):288-94.
4. Isomura H, Stinski MF: de humane cytomegalovirus major immediate-early enhancer bepaalt de efficiëntie van immediate-early gen transcriptie en virale replicatie in permissieve cellen bij lage multipliciteit van infectie. J Virol. 2003 MRT; 77 (6): 3602-14.
5. Marchini a, Liu H, Zhu H: humaan cytomegalovirus waarvan IE-2 (UL122) is verwijderd, geeft geen expressie aan vroege lytische genen. J Virol. 2001 Feb; 75 (4): 1870-8. doi: 10.1128 / JVI.75.4.1870-1878.2001.
6. EMA-Label: Vitravene (fomivirsen natrium) Samenvatting van de productkenmerken

Externe Links KEGG Drug D02736 PubChem Stof 347910367 RxNav 85763 ChEMBL CHEMBL1201688 Wikipedia Fomivirsen FDA label

Klinische Trials

Klinische Trials

Pharmacoeconomics

Fabrikanten

Directe

toedieningsvormen

Prijzen Niet Beschikbaar zijn Patenten Niet Beschikbaar

Eigenschappen

Solid State Experimentele Eigenschappen die Niet Beschikbaar

×

verbeter patiëntresultaten

Bouw effectieve beslissingsondersteunende instrumenten met de meest uitgebreide drug-drug interaction checker in de industrie.

meer informatie

Drug gemaakt op 14 September 2010 16: 21 / bijgewerkt op 21 februari 2021 18: 52