long-term outcomes of folliculaire variant vs classic papillaire thyroid carcinoma

discussie

het primaire doel van deze studie was om de clinicopathologische kenmerken en prevalentie van de BRAF-mutatie in C-PTC en FV-PTC en hun relatie tot long-term patiënt outcome te vergelijken, met behulp van modernere pathologische criteria voor FV-PTC. Historische reeksen waarin de twee meest voorkomende histologische subtypes van PTC werden vergeleken, slaagden er niet in duidelijke therapeutische of prognostische verschillen tussen de twee aan te tonen, terwijl recente studies hebben aangetoond dat C-PTC een slechtere prognose voorspelt dan FV-PTC. In deze grote analyse vonden we consistent bewijs dat C-PTC geassocieerd is met tal van clinicopathologische risicofactoren, naast een verhoogde prevalentie van de BRAF-mutatie. Hoewel de BRAF-mutatie vaker voorkwam bij patiënten met C-PTC, was het geen onafhankelijke voorspeller van een ziekte met een hoog risico. In plaats daarvan vonden we dat C-PTC zelf een sterke voorspeller was van slechtere resultaten, inclusief een significant verhoogd risico op recidief en ziekte-specifieke mortaliteit, hoewel we gevallen van ingekapselde of gedeeltelijk ingekapselde tumoren of die ingekapseld met vasculaire invasie, zoals NIF-TP, uitsloten. Dit werd uniform waargenomen bij univariate, multivariate en Kaplan–Meier analyses.

een meerderheid van de patiënten in onze studie had C-PTC (74%), terwijl FV-PTC minder vaak voorkwam (26%), wat consistent is met de Literatuur (4, 5, 6). Er was geen verschil in de behandeling van patiënten (waarbij de initiële Rai-DOSIS als proxy werd gebruikt) tussen de twee histologische subtypes van patiënten. Hoewel de follow-up tijd iets langer was voor patiënten met C-PTC vs FV-PTC (Tabel 1), was de gemiddelde follow-up voor elke groep uitgebreid (respectievelijk 10,6 en 9,4 jaar). Bij PTC komen bijna alle ziekten terug en de grote meerderheid van de kankerspecifieke sterfgevallen vindt minder dan een decennium na de diagnose plaats (34, 35). De gemiddelde follow-up tijd voor elk van de patiëntengroepen in onze Analyse voldeed aan dit tijdsbestek. Verschillen in waargenomen uitkomsten tussen de twee patiëntengroepen zijn daarom hoogst onwaarschijnlijk toe te schrijven aan verschillen in follow-up tijd.

deze analyse omvatte een vergelijking van de associaties tussen bekende clinicopathologische factoren van slechte prognose en histologische subtypes van PTC. Bij univariate analyse werd C-PTC geassocieerd met talrijke klinisch-pathologische kenmerken van een hoog risico op ziekte, waaronder invasie van schildkliercapsules, invasie van weke delen, vasculaire invasie, positieve chirurgische marges, LNM en gevorderd AJCC-knooppuntstadium (Tabel 1). Hiervan was invasie van schildkliercapsules onafhankelijk voorspellend voor C-PTC histologie op multivariate analyse. Onze bevindingen komen overeen met de recente serie van Cheng et al. in 2011, waar C-PTC werd geassocieerd met verhoogd risico van LNM, schildklier capsule invasie en vasculaire invasie. Bovendien hebben verscheidene kleine voorafgaande studies ook aangetoond dat C-PTC met verhoogde lokale invasie en LNM (36, 37) wordt geassocieerd. Echter, onze is de grootste enige instelling studie tot nu toe om zo ‘ n duidelijke associatie tussen C-PTC en bijna elke onderzocht clinicopathologic kenmerk van hoog risico ziekte aan te tonen.

in tegenstelling tot C-PTC was de enige pathologische risicofactor die significant geassocieerd werd met FV-PTC een verhoogde microscopische primaire tumorgrootte, die significant bleef bij multivariate analyse (HR 0,77, 95% BI 0,71 tot 0,84) en is eerder gemeld (6). Hoewel FV-PTC voorspelde voor grotere tumorgrootte, voorspelde het ook voor ziekte die beperkt bleef tot de schildklier op het moment van diagnose (HR 0,41, 95% BI 0,31 tot 0,55), terwijl C-PTC werd geassocieerd met een verhoogd risico op lymfeknoopmetastasen op het moment van diagnose (Tabel 1). Dit ondersteunt het groeiende bewijs dat C-PTC een biologisch unieke en agressievere tumor is met meer metastatisch potentieel dan FV-PTC. Een dergelijke interpretatie wordt ondersteund door de recente en uitgebreide TCGA-analyse van PTC-subtypes, die aantoonde dat C-PTC en FV-PTC verschillen op basis van het principe van drijvende somatische mutaties en cellulaire signalering, wat leidt tot een neiging tot een slechtere differentiatie en agressief gedrag binnen het C-PTC-fenotype (12).

daarnaast evalueerden we de relaties tussen gemeenschappelijke clinicopathologische kenmerken, RFS en DSS. De sterkste voorspeller van verhoogd risico op multivariate analyse voor recidief was klassieke papillaire histologie, gevolgd door vasculaire invasie, weke delen invasie en histologische tumorgrootte. Afgezien van C-PTC histologie, zijn deze goed gedocumenteerde risicofactoren en worden grotendeels verantwoord in de huidige AJCC staging richtlijnen.(23, 32, 33, 38, 39) voor ziekte-specifieke mortaliteit waren de sterkste voorspellers verre metastasen naar het bot en de longen, daarna extrathyroidale extensie, vasculaire invasie en verhoogde leeftijd bij diagnose. Deze bevindingen zijn congruent met bestaande literatuur (21, 38, 39, 40).

Kaplan-Meier analyse werd ook uitgevoerd om de relatie tussen histologische subtype, RFS en DSS verder te karakteriseren. Dit toonde aan dat C-PTC-patiënten niet alleen een significant verhoogd risico hadden op recidief van de ziekte (Fig. 1), maar had ook een verhoogd risico op kanker – specifieke sterfte (Fig. 2). Het contrast in uitkomsten tussen de twee histologieën is opvallend. Na 20 en 30 jaar follow-up was de kans op RFS voor FV-PTC-patiënten stabiel op ongeveer 85%, vergeleken met slechts 70 en 50% voor C-PTC-patiënten (Fig. 1). Evenzo was de DSS-waarschijnlijkheid op 20 en 30 jaar stabiel op bijna 100% voor FV-PTC-patiënten, vergeleken met slechts 90 en 85% voor C-PTC-patiënten (Fig. 2). Hoewel een kleine studie van 160 patiënten met PTC door Burningham et al. in 2005 noteerde ook een statistisch significante toename van het risico op recidief voor patiënten met C-PTC, de meeste eerdere rapporten hebben geen verschil in langetermijnuitkomsten tussen C-PTC en FV-PTC blootgelegd (4, 6, 8, 36, 37). De meest waarschijnlijke oorzaak voor het contrast tussen onze bevindingen en de literatuur is dat eerdere studies leden aan kleine patiëntencohorten en werden ondergedompeld. Onze veel grotere patiënt cohort, in aanvulling op uitgebreide follow-up tijd, waarschijnlijk stelde ons in staat om deze significante verschillen in de lange termijn resultaat op basis van histologie bloot te leggen.

We voerden ook een subsetanalyse uit van 542 patiënten om de relatie tussen de BRAF-mutatie, het histologische subtype van PTC en de uitkomsten op lange termijn te evalueren. Over het geheel genomen blijft de prognostische waarde van de BRAF-mutatie in PTC onzeker, maar sommige auteurs melden dat het een verhoogd risico op ziekte-en kankersterfte veroorzaakt (20, 21, 39, 41). Hoewel onze focus in deze studie niet lag op het prognostische Nut van de BRAF-mutatie, is deze analyse een van de grootste om specifiek de relatie met histologische subtypes van PTC te karakteriseren. Zoals vele malen in de literatuur is gemeld, werd de histologie van C-PTC significant geassocieerd met de aanwezigheid van de BRAF-mutatie in vergelijking met de FV-PTC bij univariate analyse.(11, 12, 18, 23, 24, 42). Onze subgroep multivariate analyse toonde echter aan dat de BRAF status niet onafhankelijk voorspellend was voor C-PTC histologie, of geassocieerd was met het risico op recidief van de ziekte of ziekte-specifieke mortaliteit bij univariate of multivariate analyse. Deze bevindingen zijn consistent met de bevindingen van Cheng et al., die eveneens rapporteerde dat de BRAF-mutatie geen voorspellende waarde had voor kenmerken met een hoog risico op ziekten (11). Belangrijk is dat onze subset Kaplan–Meier analyse ook aantoonde dat binnen elk histologisch subtype BRAF geen significante voorspeller is van recidief of overlijden door schildklierkanker. Dit wijst erop dat de verschillen die we waargenomen hebben in recidief en overleving tussen C-PTC en FV-PTC onafhankelijk zijn van de BRAF-mutatie.

de grootste sterke punten van deze analyse zijn onze uitsluiting van NIF-TP binnen onze pathologische criteria voor onze FV-PTC-cohort, onze grote patiëntenpopulatie met één instelling, en onze verlengde follow-uptijd (gemiddeld 8,6 jaar, bereik 50,2 jaar, mediaan 6,4 jaar). Wij zijn de eersten die kennis hebben om verschillen tussen C-PTC en FV-PTC aan te pakken, met uitsluiting van NIF-TP. Dit is een kritiek punt, aangezien andere reeksen die de resultaten op lange termijn in deze twee vergelijken, ofwel voor de diagnose van NIF-TP zijn of multi-institutionele en/of nationale databasestudies zijn die geen specifieke pathologische criteria kunnen leveren (10, 13, 15). Zonder uitsluiting van NIF-TP, kunnen de resultaten in FV-PTC ten onrechte worden scheefgetrokken in de richting van een relatief verbeterde prognose, gezien het goedaardige verloop van een dergelijke niet-invasieve ziekte. Hoewel een kritiek zou kunnen zijn dat onze uitsluiting van alle gevallen van ingekapselde of gedeeltelijk ingekapselde tumoren of die ingekapseld met vasculaire invasie was overdreven breed, en uitgesloten meer dan alleen NIF-TP gevallen, dit in feite versterkt onze bevindingen. We hebben aangetoond dat zelfs wanneer men meer pathologisch agressieve FV-PTC tumoren selecteert voor vergelijking met C-PTC, FV-PTC blijft een gunstiger diagnose. Onze patiëntencohort is ook ongeveer drie keer groter dan een eerdere studie die de verschillen tussen C-PTC en FV-PTC aanpast en heeft een langere follow-up tijd. Recidief van de ziekte en ziektespecifieke sterfgevallen zijn zeldzaam en komen laat in PTC voor, wat het belang van uitgebreide follow-up en een grote cohort onderstreept (34, 35). Een zwak punt van deze analyse is de retrospectieve aard; de meeste studies van PTC zijn retrospectieve of meta-analyses, gezien de relatieve zeldzaamheid van de ziekte. In dit onderzoek werden alle patiënten volgens richtlijnen homogeen behandeld aan één enkele academische instelling. Dit, in combinatie met onze inspanning om multivariate analyses te benadrukken, minimaliseert de kans op verstorende variabelen. Onze subsetanalyse van de BRAF-mutatie omvatte 542/1293 patiënten, die ook bekritiseerd zouden kunnen worden. Als we de BRAF-status hadden vastgesteld voor een groter percentage van de patiënten, was het mogelijk dat we onze Analyse hadden kunnen versterken. Onze gerapporteerde subsetanalyse hier blijft een van de grootste gerapporteerde single-institution Amerikaanse studies naar de BRAF-mutatie in PTC tot op heden (18).

over het geheel genomen toont deze analyse aan dat de C-PTC een ziekte met een hoger risico aangeeft en significant slechtere langetermijnresultaten voorspelt, waaronder een verhoogd risico op recidief van de ziekte en kankerspecifieke sterfte, in vergelijking met FV-PTC met behulp van pathologische criteria die NIF-TP uitsluiten. Onze studie is de grootste, single-institution series tot nu toe om te illustreren dat de historische aanname dat C-PTC en FV-PTC klinisch gelijkwaardig zijn onjuist is. Onze bevindingen geven sterke steun aan recente gegevens die erop wijzen dat C-PTC een slechtere prognose geeft die historisch over het hoofd werd gezien. De aard van dit verschil in uitkomst wordt niet verklaard door traditionele histopathologische bevindingen zoals tumorgrootte of invasie van weke delen of door de BRAF-mutatie alleen. Daarnaast ondersteunen onze resultaten de recente bevindingen van de TCGA-analyse en de conclusie dat C-PTC en FV-PTC biologisch twee verschillende ziekte-entiteiten zijn met verschillende oncogene drivers en tumorgedrag. Ten slotte, in het licht van het verhoogde risico op slechte resultaten dat patiënten met C-PTC gezicht in vergelijking met hun tegenhangers met FV-PTC, stellen we voor dat C-PTC histologie worden beschouwd als een kenmerk van een hoger risico ziekte in de eerste evaluatie van de patiënt, vergelijkbaar met risicofactoren zoals schildklier capsule invasie en weke delen invasie. Wijziging van de classificatie van de ziekte en het beheer om dit risico aan te pakken kan worden overwogen, maar verdere studies zijn ook gerechtvaardigd om onze bevindingen uit te breiden.

Geef een antwoord

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd.