długoterminowe wyniki wariantu pęcherzykowego w porównaniu z klasycznym rakiem brodawkowatym tarczycy

dyskusja

głównym celem tego badania było porównanie cech kliniczno-patologicznych i częstości występowania mutacji BRAF w C-PTC i FV-PTC oraz ich związku z długoterminowym wynikiem pacjenta, przy użyciu bardziej nowoczesnych kryteriów patologicznych dla FV-PTC.-PTC. Historyczne serie porównujące dwa najczęstsze podtypy histologiczne PTC nie wykazały wyraźnych różnic terapeutycznych lub prognostycznych między tymi dwoma, podczas gdy ostatnie badania wykazały, że C-PTC zwiastuje gorsze rokowanie niż FV-PTC. W tej dużej analizie znaleźliśmy spójne dowody na to, że C-PTC jest związane z licznymi kliniczno-patologicznymi czynnikami ryzyka, oprócz zwiększonej częstości występowania mutacji BRAF. Chociaż mutacja BRAF występowała częściej u pacjentów z C-PTC, nie była niezależnym predyktorem choroby wysokiego ryzyka. Zamiast tego odkryliśmy, że C-PTC jest silnym predyktorem gorszych wyników, w tym znacznie zwiększonego ryzyka nawrotu i śmiertelności specyficznej dla choroby, mimo że wykluczyliśmy przypadki guzów zamkniętych lub częściowo zamkniętych lub tych zamkniętych z inwazją naczyniową, takich jak NIF-TP. Zjawisko to było jednolicie obserwowane w analizach wieloczynnikowych, wieloczynnikowych i Kaplana-Meiera.

większość pacjentów w naszym badaniu miała C-PTC (74%), podczas gdy FV-PTC występował rzadziej (26%), co jest zgodne z literaturą (4, 5, 6). Nie stwierdzono różnic w sposobie postępowania z pacjentem (stosując początkową dawkę RAI jako pośrednią) pomiędzy dwoma podtypami histologicznymi pacjentów. Chociaż czas obserwacji był nieco dłuższy u pacjentów z C-PTC w porównaniu z FV-PTC (Tabela 1), średnia obserwacja dla każdej grupy była rozległa (odpowiednio 10,6 i 9,4 roku). W PTC prawie wszystkie nawroty choroby i zdecydowana większość zgonów specyficznych dla raka występują mniej niż dziesięć lat po rozpoznaniu (34, 35). Średni czas obserwacji dla każdej z grup pacjentów w naszej analizie został osiągnięty w tym przedziale czasowym. Z tego względu jest mało prawdopodobne, aby różnice w wynikach obserwowanych pomiędzy dwiema grupami pacjentów były związane z różnicą czasu obserwacji.

analiza ta obejmowała porównanie związków między znanymi czynnikami kliniczno-patologicznymi złego rokowania i podtypami histologicznymi PTC. W analizie jednostkowej, C-PTC było związane z licznymi cechami kliniczno-patologicznymi choroby wysokiego ryzyka, w tym inwazją kapsułek tarczycy, inwazją tkanek miękkich, inwazją naczyń, dodatnimi marginesami chirurgicznymi, LNM i zaawansowanym stadium węzłowym AJCC (Tabela 1). Spośród nich inwazja kapsułek tarczycy była niezależnie predykcyjna w histologii C-PTC na analizie wielowymiarowej. Nasze ustalenia są zgodne z najnowszą serią Cheng et al. w 2011, gdzie C-PTC było związane ze zwiększonym ryzykiem LNM, inwazji kapsułek tarczycy i inwazji naczyń. Dodatkowo, kilka małych wcześniejszych badań wykazało również, że C-PTC jest związane ze zwiększoną inwazją lokalną i LNM (36, 37). Jednak nasze badania są jak dotąd największym pojedynczym badaniem w celu wykazania tak wyraźnego związku między C-PTC i prawie wszystkimi badanymi kliniczno-patologicznymi cechami choroby wysokiego ryzyka.

w przeciwieństwie do C-PTC, jedynym czynnikiem ryzyka patologicznego istotnie związanym z FV-PTC był wzrost mikroskopowej wielkości guza pierwotnego, który pozostawał istotny w analizie wielowymiarowej (HR 0,77, 95% CI 0,71 do 0,84) i był wcześniej opisywany (6). Chociaż FV-PTC przewidywał większy rozmiar guza, przewidywał również chorobę, która pozostała ograniczona do tarczycy w momencie rozpoznania (HR 0,41, 95% CI 0,31 do 0,55), podczas gdy C-PTC wiązało się ze zwiększonym ryzykiem przerzutów do węzłów chłonnych w momencie rozpoznania (Tabela 1). Potwierdza to rosnącą liczbę dowodów na to, że C-PTC jest biologicznie unikalnym i bardziej agresywnym nowotworem o większym potencjale przerzutowym niż FV-PTC. Taka interpretacja jest wspierana przez niedawną i obszerną analizę TCGA podtypów PTC, która wykazała, że C-PTC i FV-PTC różnią się na podstawie zasady napędzającej mutacje somatyczne i sygnalizację komórkową, co prowadzi do tendencji do gorszego różnicowania i agresywnego zachowania w obrębie fenotypu C-PTC (12).

dodatkowo oceniliśmy relacje między wspólnymi cechami kliniczno-patologicznymi, RFS i DSS. Najsilniejszym predyktorem zwiększonego ryzyka w wielowymiarowej analizie nawrotu była klasyczna histologia brodawkowa, a następnie inwazja naczyniowa, inwazja tkanek miękkich i histologiczna wielkość guza. Oprócz histologii C-PTC, są to dobrze udokumentowane czynniki ryzyka i są w dużej mierze uwzględniane w aktualnych wytycznych dotyczących stopnia zaawansowania AJCC.(23, 32, 33, 38, 39) W przypadku śmiertelności specyficznej dla choroby najsilniejszymi czynnikami predykcyjnymi były odległe przerzuty do kości i płuc, następnie rozszerzenie pozaustrojowe, inwazja naczyniowa i zwiększony wiek w momencie rozpoznania. Wyniki te są zgodne z istniejącą literaturą (21, 38, 39, 40).

przeprowadzono również analizę Kaplana–Meiera w celu dalszego scharakteryzowania zależności między podtypem histologicznym, RFS i DSS. Wykazano, że pacjenci z C-PTC nie tylko mieli znacząco zwiększone ryzyko nawrotu choroby (Fig. 1), ale również zwiększono ryzyko śmierci specyficznej dla raka (rys. 2). Kontrast w wynikach między dwiema histologiami jest uderzający. Po 20 i 30 latach obserwacji prawdopodobieństwo wystąpienia RFS u pacjentów z FV-PTC było stabilne i wynosiło około 85%, w porównaniu z jedynie 70 i 50% u pacjentów z C-PTC (Fig. 1). Podobnie, prawdopodobieństwo DSS po 20 i 30 latach było stabilne i wynosiło prawie 100% dla pacjentów z FV-PTC, w porównaniu z tylko 90 I 85% dla pacjentów z C-PTC (Fig. 2). Chociaż małe badanie 160 pacjentów z PTC przez Burningham et al. w 2005 r. odnotowano również statystycznie istotny wzrost ryzyka nawrotu u pacjentów z C-PTC, większość wcześniejszych raportów nie ujawniła różnicy w długoterminowych wynikach między C-PTC i FV-PTC (4, 6, 8, 36, 37). Najbardziej prawdopodobną przyczyną kontrastu między naszymi odkryciami a literaturą jest to, że wcześniejsze badania dotyczyły małych kohort pacjentów i były niedostateczne. Nasza znacznie większa kohorta pacjentów, oprócz długiego czasu obserwacji, prawdopodobnie umożliwiła nam ujawnienie tych istotnych różnic w długoterminowym wyniku w oparciu o histologię.

wykonaliśmy również analizę podgrupową 542 pacjentów w celu oceny zależności między mutacją BRAF, podtypem histologicznym PTC i wynikami długoterminowymi. Ogólnie rzecz biorąc, wartość prognostyczna mutacji BRAF w PTC pozostaje niepewna, ale niektórzy autorzy donoszą, że wiąże się to ze zwiększonym ryzykiem zachorowań i śmiertelności na raka (20, 21, 39, 41). Podczas gdy w tym badaniu nie skupialiśmy się na prognostycznej użyteczności mutacji BRAF, analiza ta jest jedną z największych w celu specyficznego scharakteryzowania jej związku z histologicznymi podtypami PTC. Jak donoszono wiele razy w literaturze, histologia C-PTC była istotnie związana z obecnością mutacji BRAF w porównaniu z FV-PTC w analizie jednoskładnikowej (11, 12, 18, 23, 24, 42). Jednak nasza analiza wielowymiarowa podgrupy wykazała, że status BRAF nie był niezależnie predykcyjny dla histologii C-PTC ani związany z ryzykiem nawrotu choroby lub śmiertelności specyficznej dla choroby na podstawie analizy jedno-lub wielowymiarowej. Ustalenia te są zgodne z ustaleniami Cheng et al., who podobnie donosi, że mutacja BRAF nie ma wartości prognostycznej dla cech choroby wysokiego ryzyka (11). Co ważne, analiza Kaplana-Meiera wykazała również, że w obrębie każdego podtypu histologicznego BRAF nie jest znaczącym predyktorem nawrotu lub śmierci z powodu raka tarczycy. Oznacza to, że zaobserwowane przez nas różnice w nawrotach i przeżywalności pomiędzy C-PTC i FV-PTC są niezależne od mutacji BRAF.

największymi atutami tej analizy jest wykluczenie NIF-TP w ramach naszych kryteriów patologicznych dla naszej kohorty FV-PTC, naszej dużej populacji pacjentów z jednej instytucji i naszego wydłużonego czasu obserwacji (średnio 8,6 roku, zakres 50,2 roku, mediana 6,4 roku). Jako pierwsi zajmujemy się różnicami między C-PTC i FV-PTC, wykluczając NIF-TP. Jest to punkt krytyczny, ponieważ inne serie porównujące długoterminowe wyniki w tych dwóch albo poprzedzają diagnozę NIF-TP, albo są wieloinstytucjonalnymi i / lub krajowymi badaniami baz danych, które nie mogą dostarczyć określonych kryteriów patologicznych (10, 13, 15). Bez wykluczenia NIF-TP, wyniki w FV-PTC mogą być fałszywie przekrzywione w kierunku stosunkowo poprawy rokowania, biorąc pod uwagę łagodny przebieg takiej nieinwazyjnej choroby. Chociaż krytyka może być taka, że nasze wykluczenie wszystkich przypadków guzów zamkniętych lub częściowo zamkniętych lub tych zamkniętych z inwazją naczyniową było zbyt szerokie i wykluczało więcej niż tylko przypadki NIF-TP, to w rzeczywistości wzmacnia nasze odkrycia. Wykazaliśmy, że nawet jeśli ktoś wybiera bardziej agresywne patologicznie guzy FV-PTC w porównaniu z C-PTC, FV-PTC pozostaje bardziej korzystną diagnozą. Nasza kohorta pacjentów jest również w przybliżeniu trzykrotnie większa niż w jakimkolwiek poprzednim badaniu dotyczącym różnic między C-PTC i FV-PTC i ma wydłużony czas obserwacji. Nawroty choroby i zgony specyficzne dla choroby są rzadkie i występują późno w PTC, co podkreśla znaczenie intensywnej obserwacji i dużej kohorty (34, 35). Słabością tej analizy jest jej retrospektywny charakter; większość badań PTC ma charakter retrospektywny lub metaanalizy, biorąc pod uwagę względną rzadkość choroby. W badaniu tym wszyscy pacjenci byli leczeni jednorodnie, zgodnie z wytycznymi, w jednej instytucji akademickiej. To, w połączeniu z naszym wysiłkiem podkreślenia wielowymiarowych analiz, minimalizuje prawdopodobieństwo zmiennych zakłócających. Nasza analiza podgrup mutacji BRAF obejmowała 542/1293 pacjentów, co również może być krytykowane. Gdybyśmy ustalili status BRAF dla większego procenta pacjentów, możliwe, że moglibyśmy wzmocnić naszą analizę. Nasza raportowana analiza podzbiorów pozostaje jednym z największych odnotowanych jedno-instytucjonalnych badań w USA nad mutacją BRAF w PTC do tej pory(18).

Ogólnie rzecz biorąc, analiza ta pokazuje, że C-PTC wskazuje na chorobę wyższego ryzyka i przewiduje znacznie gorsze długoterminowe wyniki, w tym zwiększone ryzyko nawrotu choroby i śmierci specyficznej dla raka, w porównaniu z FV-PTC przy użyciu kryteriów patologicznych wykluczających NIF-TP. Nasze badanie jest największą, jedno-instytucyjną serią do tej pory, aby zilustrować, że historyczne założenie, że C-PTC i FV-PTC są klinicznie równoważne, jest nieprawidłowe. Nasze wyniki potwierdzają Najnowsze dane wskazujące, że C-PTC daje gorsze prognozy, które były historycznie pomijane. Charakter tej różnicy w wyniku nie jest wyjaśniony tradycyjnymi wynikami histopatologicznymi, takimi jak wielkość guza lub inwazja tkanek miękkich lub sama mutacja BRAF. Dodatkowo, nasze wyniki potwierdzają najnowsze wyniki analizy TCGA i wniosek, że C-PTC i FV-PTC są biologicznie dwoma odrębnymi jednostkami chorobowymi o różnych onkogennych czynnikach i zachowaniach nowotworowych. Wreszcie, w świetle zwiększonego ryzyka słabych wyników, z którymi borykają się pacjenci z C-PTC w porównaniu z ich odpowiednikami z FV-PTC, proponujemy, aby histologię C-PTC uznać za charakterystykę choroby wyższego ryzyka w początkowej ocenie pacjenta, podobną do czynników ryzyka, takich jak inwazja kapsułek tarczycy i inwazja tkanek miękkich. Można rozważyć zmianę klasyfikacji choroby i sposobu postępowania w celu uwzględnienia tego ryzyka, ale konieczne są również dalsze badania, aby rozszerzyć nasze ustalenia.

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany.