Fomivirsen

Identification

Name Fomivirsen Accession Number DB06759 Description

Fomivirsen is a antisense 21 mer phosphorotioate oligonucleotide. É um agente antivírico que foi utilizado no tratamento da retinite por citomegalovírus (CMV) em doentes imunocomprometidos, incluindo aqueles com SIDA. Como um nucleótido complementar ao ARN mensageiro das principais proteínas da região primitiva do citomegalovírus humano, ele interrompe a replicação do vírus através de um mecanismo anti-senso 6. Foi descoberto por cientistas do National Institutes of Health (NIH) e foi desenvolvido pela Isis Pharmaceuticals e posteriormente licenciado para a Novartis 3. A droga foi retirada pela FDA porque enquanto havia uma grande necessidade não satisfeita de medicamentos para tratar CMV quando a droga foi inicialmente descoberta e desenvolvida devido ao CMV surgindo em pessoas com AIDS, o desenvolvimento de HAART reduziu drasticamente o número de casos de CMV. Fomivirsen é comercializado sob o nome comercial Vitravene para injeção intravítrea e foi o primeiro medicamento antissenso a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA).

Tipo de Biotecnologia Grupos Aprovado Experimentais, Retirado Biológico Classificação das Terapias gênicas
oligonucleotídeos Antisense Sinônimos

  • Fomivirsen

Farmacologia

Pharmacology

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Indicação

Indicado para o tratamento local de citomegalovírus (CMV) retinite em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS), quando outras terapias tem sido ineficaz ou é considerado inadequado Rótulo,6.

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Farmacodinâmica

Fomivirsen é um agente antiviral que inibe a replicação do CMV na maneira dependente da dose, com uma média de 50% de concentração inibitória entre 0,03 e 0.2 µM em várias linhas celulares in vitro 2. Em linhas celulares de fibroblastos humanos, a concentração inibitória média efectiva (EC50) de fomivirsen para a produção de antigénios do vírus foi de aproximadamente 0, 34±0, 25 µM 6. Num ensaio clínico, a administração de fomivirsen em doentes com retinite CMV diagnosticada de novo resultou num aumento do tempo mediano até à progressão da doença no grupo de tratamento imediato versus grupo de tratamento retardado 6.

mecanismo de Acção

Fomivirsen é um oligonucleótido fosforotioato que inibe a replicação do citomegalovírus humano (HCMV) através de um mecanismo antisense. A sequência nucleotídica é complementar a uma sequência em transcrições de mRNA da principal região primitiva imediata 2 (IE2) do CMV humano, que codifica várias proteínas responsáveis pela regulação da expressão do gene viral que são essenciais para a replicação viral 6. O gene IE2 é essencial para a expressão inicial do gene viral e replicação viral 4; foi demonstrado que o gene IE2 transativa a maioria dos promotores de CMV Humanos 5. O produto proteico da região IE2 também atua como autorepressor que reprime a transcrição dos genes IE1 e IE2 ligando a sequência de repressão cis (CRS) 4. É proposto que a região IE2 interage com múltiplos fatores de transcrição basal e geral, bem como reguladores do ciclo celular, e também desempenha um papel crítico no controle da entrada do vírus no ciclo lítico a partir do estado latente para potenciar ainda mais a cascata de infecção 5. Ao ligar-se ao ARNm-alvo, fomivirsen inibe a síntese proteica IE2 e interrompe a replicação viral 6.

Alvo Ações Organismo
A30 kDa imediata-no início de proteína 2
antisense oligonucleotide
citomegalovírus Humano (strain Towne)
A45 kDa imediata-no início de proteína 2
antisense oligonucleotide
citomegalovírus Humano (strain Towne)

Absorção

Seguinte intravitreal injeção em coelhos e macacos, o pico de concentrações no vítreo foi detectável imediatamente após a injeção com o concentrações que aumentam proporcionalmente à dose 6. Devido a doses baixas de administração intravítrea com baixa disposição ocular, existe uma absorção limitada do fármaco na circulação sistémica 1. Fomivirsen é detectável na retina de coelhos nas horas seguintes à administração e as concentrações aumentam durante 3 a 5 dias. As concentrações da droga foram mais elevadas na etiqueta retina e íris. Volume de distribuição

estudos pré-clínicos mostram que fomivirsen se distribui pela retina 1.

ligação às proteínas

Fomivirsen liga-se aproximadamente a 40% às proteínas de acordo com a análise de amostras vítreas do rótulo de coelhos e macacos tratados. Liga-se principalmente à albumina e à alfa2-macroglobulina no plasma sanguíneo 1.

Metabolism

Fomivirsen underges metabolised by endo-and exonuclease, where the resides from the terminal ends of the oligonucleotide are sequentially removed Label, 6. Os oligonucleótidos e os metabolitos mononucleótidos resultantes podem ser detectados no rótulo da retina e do vítreo dos animais. Os mononucleótidos podem também ser catabolizados para nucleótidos endógenos e excretados sob a forma de metabolitos de baixo peso molecular.

via de eliminação

em coelhos, 16% do total de fomivirsen marcado radioactivamente foi detectado na urina e 3% foi detectado no rótulo das fezes.

semi-vida

estudos de depuração intravítrea do fármaco revelaram cinética de primeira ordem 2. Após administração intravítrea, fomivirsen é lentamente eliminado do vítreo com uma semi-vida de aproximadamente 55 horas no ser humano 1. A semi-vida da retina nos macacos após a administração de 115 mcg fomivirsen é estimada em 78 horas 1.

a depuração

da retina mostrou ser igualmente lenta após o carregamento do vítreo 1.

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Toxicidade

Não tem sido um caso de overdose acidental de fomivirsen com a administração de uma vez, bilateralmente, com 990 µg por olho; visão foi restaurada com paracentese da câmara anterior realizada bilateralmente 6.De acordo com os resultados dos testes de linfoma de Salmonella/Microssoma (Ames) e Ratinho, fomivirsen não demonstrou ser mutagénico. No ensaio in vivo do micronúcleo de ratinho, fomivirsen não foi clastogénico. Não foram efectuados estudos ou estudos de reprodução em animais para avaliar o potencial carcinogénico da fomivirsen.

Afetados organismos

  • Humanos Citomegalovírus

Caminhos Não Disponível Pharmacogenomic Efeitos/ADRs Não Disponível

Medicamentosas

Interações Medicamentosas

Esta informação não deve ser interpretada sem a ajuda de um profissional de saúde. Se acreditar que está a experimentar uma interacção, contacte imediatamente um profissional de saúde. A ausência de uma interacção não significa necessariamente que não existam interacções.

interacções alimentares não disponíveis

produtos

Products

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From application numbers to product codes, connect different identifiers through our commercial datasets.

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Ingredientes do Produto

Ingrediente UNII CAS InChI Chave
Fomivirsen de sódio 3Z6W3S36X5 160369-77-7 Não aplicável

Categorias

ATC Códigos S01AD08 — Fomivirsen

  • S01AD — Antivirais
  • S01A — ANTIINFECTIVES
  • S01 — OPHTHALMOLOGICALS
  • S — SENSORIAL ORGANS

Drug Categories Classification Not classified

Chemical Identifiers

UNII QX5LK7YCHV CAS number 144245-52-3 General References

  1. Geary RS, Henry SP, Grillone LR: Fomivirsen: clinical pharmacology and potential drug interactions. Clin Pharmacokinet. 2002;41(4):255-60. doi: 10.2165/00003088-200241040-00002.
  2. de Smet MD, Meenken CJ, van den Horn GJ: Fomivirsen – a phosphorothioate oligonucleotide for the treatment of CMV retinitis. Ocul Immunol Inflamm. 1999 Dec;7(3-4):189-98.
  3. Orr RM: Technology evaluation: fomivirsen, Isis Pharmaceuticals Inc / CIBA vision. Curr Opin Mol Ther. 2001 Jun; 3 (3):288-94.
  4. Isomura H, Stinski MF: o principal potenciador imediato do citomegalovírus humano determina a eficiência da transcrição genética precoce imediata e da replicação viral em células permissivas em baixa multiplicidade de infecções. J Virol. 2003 Mar;77 (6): 3602-14. Marchini a, Liu H, Zhu h: citomegalovírus humano com IE-2 (UL122) deletado não consegue expressar genes líticos iniciais. J Virol. 2001 Fev;75 (4): 1870-8. doi: 10.1128 / JVI.75.4.1870-1878.2001. Rótulo da EMA: Vitravene (fomivirsen de sódio) Resumo das Características do Produto

Ligações Externas KEGG de Drogas D02736 PubChem Substância 347910367 RxNav 85763 ChEMBL CHEMBL1201688 Taxas Fomivirsen FDA etiqueta

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Ensaios Clínicos

Ensaios Clínicos

Fase Estado Objetivo Condições Contagem
2 Concluído Tratamento Retinite por Citomegalovírus / Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Infecções 2
Não Disponível Concluído Tratamento Retinite por Citomegalovírus / Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), Infecções 2

Farmacoeconomia

Fabricantes

Não Disponível

Empacotadores

Não Disponível

Formas de Dosagem

Formulário Rota Força
Injeção de solução, intra-ocular

os Preços Não Disponível Patentes Não Disponível

Propriedades

Estado Sólido Experimental de Propriedades Não Disponível

Objectivos

Tipo de Proteína do Organismo Humano citomegalovírus (strain Towne) ação Farmacológica

Sim

Ações

Antisense oligonucleotide

Geral Activa a Função de E1.7 promotor. Esta ativação é aumentada pela proteína IE1. Ele regula a transcrição de genes sob o controle do maior promotor IE. Função específica não disponível nome genético UL122 Uniprot ID P06434 Uniprot nome 30 kDa proteína imediata-precoce 2 peso Molecular 30328.565 Da

  1. Mulamba GB, Hu a, Azad RF, Anderson KP, Coen DM: mutante do citomegalovírus humano com resistência sequencial ao oligonucleótido fosforotioídeo fomivirsen (ISIS 2922). Agentes Antimicrobianos Químicos. 1998 Abr; 42 (4):971-3.

Tipo de Proteína do Organismo Humano citomegalovírus (strain Towne) ação Farmacológica

Sim

Ações

Antisense oligonucleotide

Geral Activa a Função de E1.7 promotor. Esta ativação é aumentada pela proteína IE1. Ele regula a transcrição de genes sob o controle do maior promotor IE. Função específica de Dna binding Nome de Gene UL122 Uniprot ID P06435 Uniprot Nome de 45 kDa imediata-no início de proteína 2 Peso Molecular 44773.175 Da

  1. Mulamba GB, Hu Um, Azad RF, Anderson KP, Coen DM: citomegalovírus Humano mutante com seqüência dependente de resistência para o phosphorothioate oligonucleotide fomivirsen (ISIS 2922). Agentes Antimicrobianos Químicos. 1998 Abr; 42 (4):971-3.

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Interactions

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Droga criada em 14 de setembro de 2010 16:21 / Atualizado em 21 de fevereiro de 2021 18:52

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