resultados a Longo prazo da folicular variante vs clássico papilar de tireóide carcinoma

Discussão

O principal objetivo deste estudo foi comparar a clinicopathologic características e prevalência da mutação BRAF em C-PTC e FV-PTC e a sua relação ao longo prazo, o resultado do paciente, utilizando a mais moderna patologia critérios para FV-PTC. As séries históricas que compararam os dois sub-tipos histológicos mais comuns de PTC não conseguiram demonstrar diferenças terapêuticas ou prognósticas claras entre os dois, enquanto estudos recentes indicaram que o C-PTC apresenta um prognóstico mais pobre do que o FV-PTC. Nesta grande análise, encontramos evidências consistentes de que o C-PTC está associado a inúmeros fatores de risco clinicopatológico, além do aumento da prevalência da mutação BRAF. Embora a mutação BRAF tenha sido mais comum em doentes com C-PTC, não foi um preditor independente de doença de alto risco. Em vez disso, descobrimos que o próprio C-PTC era um forte preditor de resultados mais pobres, incluindo um aumento significativo do risco de recorrência e mortalidade específica da doença, mesmo excluindo casos de tumores encapsulados ou parcialmente encapsulados ou aqueles encapsulados com invasão vascular, como o NIF-TP. Isto foi observado uniformemente através de análises univariadas, multivariadas e Kaplan–Meier.

A maioria dos doentes no nosso estudo apresentavam C-PTC (74%), enquanto que o FV-PTC era menos comum (26%), o que é consistente com a literatura (4, 5, 6). Não houve diferença no tratamento dos doentes (utilizando a dose inicial RAI como proxy) entre os dois sub-tipos histológicos de doentes. Embora o tempo de seguimento tenha sido ligeiramente mais longo para os doentes com C-PTC vs FV-PTC (Tabela 1), o seguimento médio para cada grupo foi extenso (10, 6 e 9, 4 anos, respectivamente). No PTC, quase todas as recorrências da doença e a grande maioria das mortes específicas do câncer ocorrem menos de uma década após o diagnóstico (34, 35). Tempo médio de acompanhamento para cada um dos grupos de pacientes em nossa análise encontrou este prazo. Por conseguinte, é altamente improvável que as diferenças nos resultados observados entre os dois grupos de doentes sejam atribuíveis à diferença no tempo de seguimento.

esta análise incluiu comparação das associações entre os factores clinicopatológicos conhecidos de mau prognóstico e os sub-tipos histológicos de PTC. Em análise univariada, o C-PTC foi associado a numerosas características clínicasopatológicas de doença de alto risco, incluindo invasão de cápsulas da tiróide, invasão de tecidos moles, invasão vascular, margens cirúrgicas positivas, estágio INM e estágio avançado AJCC nodal (Tabela 1). Destas, a invasão da cápsula tiroideia foi independentemente preditiva da histologia C-PTC em análise multivariada. As nossas descobertas são consistentes com a recente série de Cheng et al. em 2011, onde o C-PTC foi associado com o aumento do risco de LNM, invasão de cápsulas de tiróide e invasão vascular. Além disso, vários pequenos estudos anteriores também demonstraram que o C-PTC está associado com o aumento da invasão local e do LNM (36, 37). No entanto, o nosso é o maior estudo de uma instituição até à data para demonstrar uma associação tão clara entre C-PTC e quase todas as características clinicopatológicas examinadas da doença de alto risco.

Em contraste com C-PTC, o único patológico fator de risco significativamente associados com FV-PTC foi o aumento microscópico tamanho do tumor primário, que permaneceu significativo na análise multivariada (HR DE 0,77, IC 95% 0,71 0,84) e tem sido relatado anteriormente (6). Embora FV-PTC previsto para o maior tamanho do tumor, ele também previu para a doença que permaneceu confinado à tiróide no momento do diagnóstico de RH (DE 0,41, 95% CI de 0,31 0,55), enquanto o C-PTC foi associada com aumento de risco para metástases linfáticas no momento do diagnóstico (Tabela 1). Isto suporta o crescente corpo de evidências de que C-PTC é um tumor biologicamente único e mais agressivo com potencial metastático mais do que FV-PTC. Tal interpretação é apoiada pela análise recente e extensa de TCGA dos subtipos PTC, que revelou que C-PTC e FV-PTC diferem com base no princípio de conduzir mutações somáticas e sinalização celular, levando a uma tendência para uma diferenciação mais pobre e comportamento agressivo dentro do fenótipo C-PTC (12).

adicionalmente, avaliamos as relações entre características clinicopatológicas comuns, RFS e DSS. O preditor mais forte do aumento do risco na análise multivariato para a recorrência foi a histologia papilar clássica, seguida por invasão vascular, invasão de tecidos moles e tamanho do tumor histológico. Além da histologia C-PTC, estes são fatores de risco bem documentados e são em grande parte contabilizados nas diretrizes atualizadas do AJCC staging.(23, 32, 33, 38, 39) para a mortalidade específica da doença, os preditores mais fortes eram metástases distantes para o osso e pulmões, em seguida, extensão extratiroidal, invasão vascular e aumento da idade no diagnóstico. Estes achados são congruentes com a literatura existente(21, 38, 39, 40).A análise Kaplan-Meier também foi realizada para caracterizar ainda mais a relação entre subtipo histológico, RFS e DSS. Isto demonstrou que os doentes com C-PTC não só apresentaram um risco significativamente aumentado de recorrência da doença (Fig. 1), mas também tinha um risco aumentado de morte específica ao cancro(Fig. 2). O contraste nos resultados entre as duas histologias é impressionante. Aos 20 e 30 anos de seguimento, a probabilidade de sobrevivência livre para doentes com VF-PTC foi estável em aproximadamente 85%, em comparação com apenas 70 e 50% para doentes com C-PTC (Fig. 1). Do mesmo modo, a probabilidade da DSS aos 20 e 30 anos foi estável em quase 100% para os doentes com VF-PTC, em comparação com apenas 90 e 85% para os doentes com C-PTC (Fig. 2). Embora um pequeno estudo com 160 doentes com PTC por Burningham et al. em 2005 também observou um aumento estatisticamente significativo no risco de recorrência para doentes com C-PTC, a maioria dos relatórios anteriores não revelaram uma diferença nos resultados a longo prazo entre C-PTC e FV-PTC (4, 6, 8, 36, 37). A causa mais provável para o contraste entre nossos achados e a literatura é que os estudos anteriores sofreram coortes de pacientes pequenos e foram mal equipados. Nossa coorte de pacientes muito maior, além de um extenso tempo de acompanhamento, provavelmente nos permitiu expor essas diferenças significativas no resultado a longo prazo com base na histologia.

também realizámos uma análise de subconjuntos de 542 doentes para avaliar a relação entre a mutação BRAF, o sub-tipo histológico de PTC e os resultados a longo prazo. No geral, o valor prognóstico da mutação BRAF no PTC permanece incerto, mas alguns autores relatam que confere um risco aumentado de doença e mortalidade por câncer.(20, 21, 39, 41). Embora o nosso foco neste estudo não estivesse na utilidade prognóstica da mutação BRAF, esta análise está entre as maiores para caracterizar especificamente a sua relação com sub-tipos histológicos de PTC. Como foi relatado várias vezes na literatura, a histologia C-PTC foi significativamente associada à presença da mutação BRAF em comparação com a FV-PTC em análise univariada.(11, 12, 18, 23, 24, 42). No entanto, a nossa análise do subconjunto multivariato, demonstrou que o estado BRAF não era independentemente preditivo da histologia C-PTC, ou associado ao risco de recorrência da doença ou mortalidade específica da doença em análise univariada ou multivariada. Estas conclusões são consistentes com as conclusões de Cheng et al., a OMS também relatou que a mutação BRAF carecia de valor preditivo para características de doença de alto risco (11). O importante é que a análise Kaplan-Meier também revelou que dentro de cada subtipo histológico, BRAF não é um preditor significativo de recorrência ou morte de câncer de tireóide. Isto indica que as diferenças observadas na recorrência e sobrevivência entre C-PTC e FV-PTC são independentes da mutação BRAF.

os maiores pontos fortes desta análise são a nossa exclusão do NIF-TP dentro dos nossos critérios patológicos para a nossa coorte de FV-PTC, a nossa grande população de doentes de uma única instituição, e o nosso longo tempo de seguimento (média de 8,6 anos, intervalo de 50,2 anos, mediana 6,4 anos). Somos os primeiros do nosso conhecimento a abordar as diferenças entre C-PTC e FV-PTC, excluindo NIF-TP. Este é um ponto crítico, pois outras séries comparando resultados a longo prazo nestes dois ou precedem o diagnóstico de NIF-TP ou são estudos multi-institucionais e / ou de banco de dados nacionais que não podem fornecer critérios patológicos específicos (10, 13, 15). Sem exclusão de NIF-TP, os resultados em FV-PTC podem ser falsamente distorcidos para um prognóstico comparativamente melhor, dado o curso benigno de tal doença não-invasiva. Embora uma crítica possa ser que a nossa exclusão de todos os casos de tumores encapsulados ou parcialmente encapsulados ou aqueles encapsulados com invasão vascular fosse excessivamente ampla, e excluindo mais do que apenas casos NIF-TP, isso de fato fortalece nossas descobertas. Temos mostrado que mesmo quando se seleciona tumores mais patologicamente agressivos FV-PTC para comparação com C-PTC, FV-PTC permanece um diagnóstico mais favorável. Nossa coorte de pacientes também é aproximadamente três vezes maior do que qualquer estudo anterior abordando diferenças entre C-PTC e FV-PTC e tem prolongado o tempo de acompanhamento. A recorrência da doença e as mortes específicas da doença são raras e ocorrem tardiamente no PTC, destacando a importância de um acompanhamento extenso e de uma grande coorte (34, 35). Uma fraqueza desta análise é a sua natureza retrospectiva; a maioria dos estudos de PTC são retrospectivos ou meta-análises, dada a raridade relativa da doença. Neste estudo, todos os pacientes foram tratados homogeneamente, de acordo com diretrizes, em uma única instituição acadêmica. Isto, combinado com o nosso esforço para enfatizar análises multivariadas, minimiza a probabilidade de confundir variáveis. Nossa análise subconjunta da mutação BRAF incluiu 542/1293 pacientes, o que também pode ser criticado. Se tivéssemos determinado o status de BRAF para uma porcentagem maior de pacientes, é possível que pudéssemos ter fortalecido nossa análise. A nossa análise de subconjuntos aqui reportada continua a ser um dos maiores estudos de uma única instituição dos EUA sobre a mutação BRAF no PTC até à data (18).

globalmente, esta análise demonstra que o C-PTC indica doença de risco mais elevado e prevê resultados significativamente mais pobres a longo prazo, incluindo risco aumentado de recorrência da doença e morte específica do cancro, quando comparado com o FV-PTC utilizando critérios patológicos que excluem o NIF-TP. Nosso estudo é a maior série de instituições únicas até o momento para ilustrar que a suposição histórica de que C-PTC e FV-PTC são clinicamente equivalentes é incorreta. As nossas conclusões dão um forte apoio a dados recentes que indicam que A C-PTC confere um prognóstico pior que foi historicamente negligenciado. A natureza desta diferença no resultado não é explicada pelos achados histopatológicos tradicionais, como o tamanho do tumor ou invasão de tecidos moles ou apenas pela mutação BRAF. Além disso, nossos resultados apoiam os recentes achados da análise TCGA e a conclusão de que C-PTC e FV-PTC são biologicamente duas entidades distintas de doenças com diferentes condutores oncogênicos e comportamentos tumorais. Finalmente, à luz do aumento do risco de desfechos pobres que os pacientes com C-PTC enfrentam em comparação com seus homólogos com FV-PTC, propomos que a histologia C-PTC seja considerada uma característica da doença de maior risco na avaliação inicial do paciente, semelhante a fatores de risco como invasão da cápsula da tiróide e invasão dos tecidos moles. Pode considerar-se a alteração da classificação e gestão da doença para fazer face a este risco, mas outros estudos também se justificam para expandir as nossas descobertas.

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