långsiktiga resultat av follikulär variant vs klassisk papillär sköldkörtelkarcinom

diskussion

det primära målet med denna studie var att jämföra de kliniska patologiska egenskaperna och förekomsten av BRAF-mutationen i C-PTC och FV-PTC och deras förhållande till långsiktigt patientresultat, med hjälp av mer moderna patologikriterier för FV-PTC. Historiska serier som jämför de två vanligaste histologiska undertyperna av PTC misslyckades med att visa tydliga terapeutiska eller prognostiska skillnader mellan de två, medan nya studier har visat att C-PTC ger en sämre prognos än FV-PTC. I denna stora analys fann vi konsekventa bevis för att C-PTC är associerad med många kliniska patologiska riskfaktorer, förutom ökad prevalens av BRAF-mutationen. Även om BRAF-mutationen var vanligare hos patienter med C-PTC, var det inte en oberoende prediktor för högrisksjukdom. Istället fann vi att C-PTC i sig var en stark prediktor för sämre resultat, inklusive signifikant ökad risk för återfall och sjukdomsspecifik dödlighet, även om vi utesluter fall av inkapslade eller delvis inkapslade tumörer eller de inkapslade med vaskulär invasion, såsom NIF-TP. Detta observerades enhetligt över univariata, multivariata och Kaplan–Meier-analyser.

en majoritet av patienterna i vår studie hade C-PTC (74%), medan FV-PTC var mindre vanligt (26%), vilket överensstämmer med litteraturen (4, 5, 6). Det fanns ingen skillnad i patienthantering (med initial RAI-dos som proxy) mellan de två histologiska subtyperna av patienter. Även om uppföljningstiden var något längre för patienter med C-PTC vs FV-PTC (Tabell 1) var genomsnittlig uppföljning för varje grupp omfattande (10,6 respektive 9,4 år). I PTC förekommer nästan alla sjukdomar och den stora majoriteten av cancerspecifika dödsfall mindre än ett decennium efter diagnos (34, 35). Genomsnittlig uppföljningstid för var och en av patientgrupperna i vår analys uppfyllde denna tidsram. Skillnader i resultat som observerats mellan de två patientgrupperna är därför högst osannolika att bero på skillnad i uppföljningstid.

denna analys inkluderade jämförelse av föreningarna mellan kända kliniska patologiska faktorer med dålig prognos och histologiska subtyper av PTC. På univariat analys var C-PTC associerad med många kliniska patologiska egenskaper hos högrisksjukdom, inklusive sköldkörtel kapselinvasion, mjukvävnadsinvasion, vaskulär invasion, positiva kirurgiska marginaler, LNM och avancerat AJCC-nodstadium (Tabell 1). Av dessa, sköldkörtel kapsel invasion var oberoende prediktiv för C-PTC histologi på multivariat analys. Våra resultat överensstämmer med den senaste serien av Cheng et al. i 2011, där C-PTC var associerad med ökad risk för LNM, sköldkörtel kapsel invasion och vaskulär invasion. Dessutom har flera små tidigare studier också visat att C-PTC är associerad med ökad lokal invasion och LNM (36, 37). Vår är dock den största enskilda institutionsstudien hittills för att visa en så tydlig koppling mellan C-PTC och nästan alla undersökta kliniska patologiska egenskaper för högrisksjukdom.

i motsats till C-PTC var den enda patologiska riskfaktorn signifikant associerad med FV-PTC ökad mikroskopisk primär tumörstorlek, vilket förblev signifikant vid multivariat analys (HR 0,77, 95% CI 0,71 till 0,84) och har tidigare rapporterats (6). Även om FV-PTC förutspådde för större tumörstorlek, förutspådde den också för sjukdom som förblev begränsad till sköldkörteln vid diagnostidpunkten (HR 0.41, 95% CI 0.31 till 0.55), medan C-PTC var associerad med ökad risk för lymfkörtelmetastaser vid diagnostidpunkten (Tabell 1). Detta stöder den växande kroppen av bevis för att C-PTC är en biologiskt unik och mer aggressiv tumör med mer metastatisk potential än FV-PTC. En sådan tolkning stöds av den senaste och omfattande TCGA-analysen av PTC-subtyper, vilket avslöjade att C-PTC och FV-PTC skiljer sig åt på grundval av principen som driver somatiska mutationer och cellulär signalering, vilket leder till en tendens till sämre differentiering och aggressivt beteende inom C-PTC-fenotypen (12).

dessutom utvärderade vi relationerna mellan vanliga kliniska patologiska egenskaper, RFS och DSS. Den starkaste prediktorn för ökad risk för multivariat analys för återfall var klassisk papillär histologi, följt av vaskulär invasion, mjukvävnadsinvasion och histologisk tumörstorlek. Bortsett från C-PTC-histologi är dessa väldokumenterade riskfaktorer och redovisas till stor del i nuvarande AJCC-staging-riktlinjer.(23, 32, 33, 38, 39) för sjukdomsspecifik dödlighet var de starkaste prediktorerna avlägsna metastaser i benet och lungorna, sedan extratyroidförlängning, vaskulär invasion och ökad ålder vid diagnos. Dessa resultat överensstämmer med befintlig litteratur (21, 38, 39, 40).

Kaplan-Meier-analys utfördes också för att ytterligare karakterisera förhållandet mellan histologisk subtyp, RFS och DSS. Detta visade att C-PTC-patienter inte bara hade signifikant ökad risk för återfall av sjukdomen (Fig. 1), men hade också ökad risk för cancerspecifik död (Fig. 2). Kontrasten i resultaten mellan de två histologierna är slående. Vid 20 och 30 års uppföljning var sannolikheten för RFS för FV-PTC-patienter stabil vid cirka 85% jämfört med endast 70 och 50% för C-PTC-patienter (Fig. 1). På liknande sätt var DSS-sannolikheten vid 20 och 30 år stabil vid nästan 100% för FV-PTC-patienter, jämfört med endast 90 och 85% för C-PTC-patienter (Fig. 2). Även om en liten studie av 160 patienter med PTC av Burningham et al. i 2005 noterade också en statistiskt signifikant ökning av risken för återfall för patienter med C-PTC, de flesta tidigare rapporter har inte avslöjat en skillnad i långsiktiga resultat mellan C-PTC och FV-PTC (4, 6, 8, 36, 37). Den mest sannolika orsaken till kontrasten mellan våra resultat och litteraturen är att tidigare studier drabbades av små patientkohorter och var underpowered. Vår mycket större patientkohort, förutom omfattande uppföljningstid, gjorde det möjligt för oss att avslöja dessa signifikanta skillnader i långsiktigt resultat baserat på histologi.

vi utförde också en delmängd analys av 542 patienter för att utvärdera förhållandet mellan BRAF-mutationen, histologisk subtyp av PTC och långsiktiga resultat. Sammantaget är det prognostiska värdet av BRAF-mutationen i PTC fortfarande osäkert, men vissa författare rapporterar att det ger ökad risk för sjukdom och cancerdödlighet (20, 21, 39, 41). Medan vårt fokus i denna studie inte var på den prognostiska nyttan av BRAF-mutationen, är denna analys bland de största för att specifikt karakterisera dess förhållande till histologiska undertyper av PTC. Som har rapporterats flera gånger i litteraturen var C-PTC-histologi signifikant associerad med närvaron av BRAF-mutationen jämfört med FV-PTC på univariat analys (11, 12, 18, 23, 24, 42). Vår delmängd multivariat analys visade dock att BRAF-status inte var oberoende prediktiv för C-PTC-histologi eller associerad med risk för återfall av sjukdom eller sjukdomsspecifik dödlighet vid univariat eller multivariat analys. Dessa resultat överensstämmer med resultaten från Cheng et al., rapporterade who på samma sätt att BRAF-mutationen saknade prediktivt värde för högrisksjukdomar (11). Viktigt är att vår delmängd Kaplan–Meier-analys också avslöjade att inom varje histologisk subtyp är BRAF inte en signifikant prediktor för återfall eller död från sköldkörtelcancer. Detta indikerar att skillnaderna vi observerade i återfall och överlevnad mellan C-PTC och FV-PTC är oberoende av BRAF-mutationen.

de största styrkorna i denna analys är vår uteslutning av NIF-TP inom våra patologikriterier för vår FV-PTC-kohort, vår stora patientpopulation med en institution och vår förlängda uppföljningstid (medelvärde 8,6 år, intervall 50,2 år, median 6,4 år). Vi är först till vår kännedom att ta itu med skillnader mellan C-PTC och FV-PTC samtidigt exklusive NIF-TP. Detta är en kritisk punkt, eftersom andra serier som jämför långsiktiga resultat i dessa två antingen föregår diagnosen NIF-TP eller är multiinstitutionella och / eller nationella databasstudier som inte kan tillhandahålla specifika patologikriterier (10, 13, 15). Utan uteslutning av NIF-TP, resultat i FV-PTC kunde vara falskt skev mot en jämförelsevis förbättrad prognos, med tanke på den godartade kursen av sådan icke-invasiv sjukdom. Även om en kritik kan vara att vår uteslutning av alla fall av inkapslade eller delvis inkapslade tumörer eller de inkapslade med vaskulär invasion var alltför bred och utesluter mer än bara NIF-TP-fall, stärker detta faktiskt våra resultat. Vi har visat att även när man väljer mer patologiskt aggressiva FV-PTC-tumörer för jämförelse med C-PTC, förblir FV-PTC en mer gynnsam diagnos. Vår patientkohort är också ungefär tre gånger större än någon tidigare studie som behandlar skillnader mellan C-PTC och FV-PTC och har förlängd uppföljningstid. Sjukdomsåterfall och sjukdomsspecifika dödsfall är sällsynta och förekommer sent i PTC, vilket belyser vikten av omfattande uppföljning och en stor kohort (34, 35). En svaghet i denna analys är dess retrospektiva natur; de flesta studier av PTC är antingen retrospektiva eller metaanalyser, med tanke på sjukdomens relativa sällsynthet. I denna studie behandlades alla patienter homogent, enligt riktlinjer, vid en enda akademisk institution. Detta, i kombination med vår ansträngning att betona multivariata analyser, minimerar sannolikheten för förvirrande variabler. Vår delmängd analys av BRAF-mutationen inkluderade 542/1293 patienter, vilket också kan kritiseras. Hade vi bestämt BRAF-status för en större procent av patienterna är det möjligt att vi kunde ha stärkt vår analys. Vår rapporterade delmängdsanalys här förblir en av de största rapporterade amerikanska studierna med en enda institution av BRAF-mutationen i PTC hittills (18).

sammantaget visar denna analys att C-PTC indikerar högre risk sjukdom och förutspår signifikant sämre långsiktiga resultat, inklusive ökad risk för återfall av sjukdom och cancerspecifik död, jämfört med FV-PTC med patologikriterier som utesluter NIF-TP. Vår studie är den största, enstaka institutionsserien hittills för att illustrera att det historiska antagandet att C-PTC och FV-PTC är kliniskt ekvivalenta är felaktigt. Våra resultat ger starkt stöd till de senaste uppgifterna som indikerar att C-PTC ger en sämre prognos som historiskt förbises. Naturen av denna skillnad i resultat förklaras inte av traditionella histopatologiska fynd som tumörstorlek eller mjukvävnadsinvasion eller av BRAF-mutationen ensam. Dessutom stöder våra resultat de senaste resultaten av TCGA-analysen och slutsatsen att C-PTC och FV-PTC är biologiskt två distinkta sjukdomsenheter med olika onkogena drivrutiner och tumörbeteenden. Slutligen, mot bakgrund av den ökade risken för dåliga resultat som patienter med C-PTC möter jämfört med deras motsvarigheter med FV-PTC, föreslår vi att C-PTC-histologi betraktas som ett kännetecken för högre risk sjukdom vid initial patientutvärdering, liknande riskfaktorer såsom sköldkörtel kapselinvasion och mjukvävnadsinvasion. Ändring av sjukdomsklassificering och hantering för att ta itu med denna risk kan övervägas, men ytterligare studier är också motiverade för att utöka våra resultat.

Lämna ett svar

Din e-postadress kommer inte publiceras.